15687-27-1 / 布洛芬的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

非甾體抗炎藥(non～steroidalanti～inflammatorydrugs，NSAIDs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、且多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，臨床上廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他風(fēng)濕性疾病，為數(shù)以億計的風(fēng)濕病患者解除痛苦。這類藥物主要包括外消旋布洛芬(外消旋-2-(4-異丁基苯基)丙酸)、氟比洛芬(外消旋-2-((3-氟-4-苯基)苯基)丙酸、非諾洛芬(外消旋-2-(3-苯氧基苯基)丙酸)、舒洛芬(外消旋-2-(4(2-噻吩基氧代)苯基)丙酸)、卡洛芬(外消旋-2-(6-氯-9H-咔唑基)丙酸)、萘普生(外消旋-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸)、酮洛芬(外消旋-a-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸)等。

這些藥的藥理活性在于它們可以通過阻止環(huán)氧化酶從花生四烯酸的C-13奪取氫原子，進而阻止了花生四烯酸的C-11及C-15位置過氧化，最終阻礙了它向炎癥的前列腺素以及凝血烷A2的生物轉(zhuǎn)化。

外消旋布洛芬是萘普生、酮洛芬等11種非甾體消炎藥物毒副作用最小的一種，絕大部分西方發(fā)達(dá)國家都將其作為非處方藥。外消旋布洛芬之所以具有較高的活性是由于它連接環(huán)氧化酶的親和力與天然底物花生四烯酸類似。

研究表明，外消旋布洛芬的兩種異構(gòu)體S-布洛芬和R～布洛芬在藥理動力學(xué)和生物轉(zhuǎn)化作用方面不同，S-布洛芬具有明顯較高的臨床效果，與外消旋的化合物相比，S-異構(gòu)體可以快速在血液中達(dá)到治療濃度。外消旋布洛芬作為抗炎鎮(zhèn)痛藥已被廣大患者所接受，但外消旋布洛芬作為治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性疾病的有效藥物，長期頻繁大劑量用藥會增加胃腸道的副反應(yīng)，甚至引起胃腸出血，對腎臟有一定損害，使其臨床應(yīng)用受到了極大的限制。

布洛芬

應(yīng)用^[3]

布洛芬(ibuporfen,BIU)是臨床應(yīng)用的第一個烷基苯丙酸類非甾體抗炎藥,廣泛用于消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗風(fēng)濕等。其在發(fā)揮療效的同時,也會產(chǎn)生一般非甾體抗炎藥所具有的胃腸道不良反應(yīng);另外由于BIU的生物半衰期較短,維持治療濃度需頻繁用藥,因而進一步增加了該藥的胃腸道反應(yīng),如腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道潰瘍等,甚至導(dǎo)致胃腸道出血.同時也增加了腎臟的損害作用。

作用機制

布洛芬通過抑制誘導(dǎo)型致炎性環(huán)氧酶將花生四烯代謝為介質(zhì)性前列腺素或其他遞質(zhì)的合成，減輕前列腺素所致的局部組織充血、腫脹、發(fā)熱；通過抑制白細(xì)胞活動及溶酶體釋放，降低局部周圍神經(jīng)對緩激肽等致痛物質(zhì)的痛覺敏感性，減少組織沖動，從而起到鎮(zhèn)痛作用。布洛芬用于治療痛經(jīng)的機制可能是其對前列腺素的抑制，使子宮內(nèi)壓下降、宮縮減少。布洛芬還可通過消炎、鎮(zhèn)痛來緩解痛風(fēng)，但不能糾正高尿酸血癥。此外，該藥還對胃、腎等組織原型(生理性)環(huán)氧酶有抑制作用。

不良反應(yīng)

布洛芬的不良反應(yīng)以惡心、嘔吐較常見。最常見的皮膚反應(yīng)是瘙癢，并可發(fā)生斑丘疹、藥疹以及光敏性皮炎、脫發(fā)。較少見胃灼燒、上腹疼痛、胃腸道糜爛，可引起急性胃腸出血。布洛芬所致胃、十二指腸黏膜損傷程度和發(fā)生率遠(yuǎn)較阿司匹林輕，對胃腸道刺激性也較其他一般抗炎藥小得多。

臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛：2006年發(fā)表的國際精神分析研究會(IPSO)研究結(jié)果表明，對于骨關(guān)節(jié)炎疼痛，布洛芬單劑量400mg/日和多劑量1200mg/日治療14天比撲熱息痛單劑量1000mg/日或多劑量3000mg/日更有效，布洛芬的療效/耐受性比優(yōu)于撲熱息痛。國內(nèi)對近6000例關(guān)節(jié)肌肉痛患者服用布洛芬的療效進行了綜合測評，統(tǒng)計結(jié)果顯示，頸、肩、腰、背痛的患者服用布洛芬后有效率達(dá)93%，效果優(yōu)良率為83%。對于多數(shù)腰椎間盤突出引起的腰腿痛及頸椎間盤突出引起的頸肩痛，當(dāng)神經(jīng)根壓迫并不很重時，布洛芬的治療非常有效，推測可能是因其抗化學(xué)炎癥作用使神經(jīng)根周圍水腫等炎性反應(yīng)消退。

抗炎、抗風(fēng)濕：布洛芬對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、髖關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、腰椎綜合征、踝關(guān)節(jié)變形有效。韓華等證實，0.2%的布洛芬滴眼液對各種類型的結(jié)膜炎及內(nèi)眼手術(shù)后患者的總有效率為97%。張磊報道，布洛芬緩釋藥棉能有效減輕牙齦炎癥，抑制牙周袋的形成和附著水平的喪失，可作為成人牙周炎的輔助治療手段。

治療嬰幼兒急性上呼吸道感染伴高熱：高霞對兒科上呼吸道感染高熱患兒100例的治療結(jié)果顯示，布洛芬混懸液組51例顯效28例(54.90%)，有效16例(31.37%)，無效7例(13.73%)，總有效率86.27%；復(fù)方氨林巴比妥組49例，顯效16例(32.65%)，有效11例(22.45%)，無效22例(44.90%)，總有效率55.10%。布洛芬的解熱作用主要是通過抑制下丘腦前區(qū)前列腺素E2生成而實現(xiàn)的。同時還能刺激機體產(chǎn)生內(nèi)源性的“致冷原”。布洛芬起效快，1小時后體溫明顯下降，持續(xù)8小時退熱；還具有抗感染作用，可使機體的炎性反應(yīng)和抗炎性反應(yīng)取得平衡，體溫恢復(fù)正常，且不良反應(yīng)少。

制備^[2]

環(huán)氧羧酸酯法:

經(jīng)典的布洛芬合成路線是以異丁基苯為原料，與乙酰氯經(jīng)傅克反應(yīng)生成4-異丁基苯乙酮，再與氯乙酸異丙酯發(fā)生達(dá)參縮合(Darzens condensation)，產(chǎn)物經(jīng)堿水解，酸中和，脫羧反應(yīng)生成2一(4一異丁基苯基)丙醛，最后經(jīng)氧化得布洛芬，或通過肟化反應(yīng)，水解得布洛芬。

主要參考資料

[1]肖方青, 劉旭桃, & 李榮東. (2000). 右布洛芬的制備. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 31(11), 486-486.

[2] 陳華兵, 翁婷, 常雪靈, 楊亞江, & 楊祥良. (2004). 布洛芬微乳的制備及其透皮吸收研究. 中國藥學(xué)雜志, 40(1), 43-45.

[3] 江英, 朱綠綺, 李豐, & 鐘霞. (2003). 布洛芬混懸液治療小兒急性感染伴高熱臨床觀察. 臨床兒科雜志, 21(5), 308-309.