15686-71-2 / 頭孢氨芐是抗生素藥嗎?

頭孢氨芐（Cephalexin，CEX）又稱頭孢立新、頭孢菌素Ⅳ，其化學(xué)名為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化學(xué)式C16H17N3O4S，屬于第一代口服類頭孢菌素類抗生素藥物。于1967年由美國(guó)禮萊公司開(kāi)發(fā)，1970年投放市場(chǎng)。由于其抗菌譜廣、生物利用率高、耐受性強(qiáng)，頭孢氨芐已經(jīng)成為目前應(yīng)用最廣的頭孢類抗生素品種。

頭孢氨芐主要通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成，從而使細(xì)胞內(nèi)容物過(guò)度生長(zhǎng)膨脹至破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄，殺死細(xì)菌。其具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、耐酸、胃腸吸收好等優(yōu)點(diǎn)，口服吸收后分布良好，一小時(shí)可達(dá)血藥濃度峰值，但吸收量不減，能投入各種組織中。除了腸球菌素和耐甲氧西林葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌等大部分臨床常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性致病菌對(duì)該藥敏感。該藥主要用于治療呼吸道感染、尿路感染和皮膚軟組織感染等。

【理化性質(zhì)】

頭孢氨芐常溫下為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，微臭，在水中微溶，在氯仿、乙醇或乙醚中不溶，熔點(diǎn)為326.81℃，沸點(diǎn)為636.05℃，pKa為2.5、5.2、7.3，其水溶液（5mg/mL）比旋度為+149°～+158，pH為3.5～5.5，在262nm紫外吸收區(qū)有最大吸收波長(zhǎng)。頭孢氨芐在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，但對(duì)紫外光較敏感，并由于含有內(nèi)酰胺環(huán)，在堿性（pH>9）或β－內(nèi)酰胺酶存在條件下易水解開(kāi)環(huán)。在干燥狀態(tài)及固態(tài)下相對(duì)比較穩(wěn)定，但遇強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、高熱和紫外線均易分解；在酸堿環(huán)境中的穩(wěn)定性：在以下的水溶液中較穩(wěn)定，但在以上的水溶液中則迅速被破壞。

【作用機(jī)理】

頭孢氨芐為廣譜抗生素類藥物，在人體內(nèi)的作用機(jī)理是通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞里的物質(zhì)膨脹最后破裂溶解，從而達(dá)到殺菌作用。人類的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，因此對(duì)人是無(wú)害的。主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌感染，對(duì)于耐青霉素的菌類也有很好的殺菌效果。其進(jìn)入體內(nèi)后吸收迅速而完全，生物利用率高。

【藥理作用】

頭孢氨芐的抑菌機(jī)理是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至細(xì)胞自溶，從而達(dá)到殺菌作用。頭孢氨芐是廣譜抗生素。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用，其抗菌能力比青霉素類大20倍，比磺胺類大10倍、比喹諾酮類大5倍。 頭孢氨芐為第一代頭孢菌素，其抗菌譜與頭孢噻吩基本相同，但抗菌活性比后者弱。除腸球菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株對(duì)該品敏感。頭孢氨芐對(duì)奈瑟菌屬抗菌作用明顯，但對(duì)流感嗜血桿菌的作用不顯著；該品對(duì)部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌和志賀菌具有一定的抗菌作用。其余腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌均對(duì)該品呈現(xiàn)耐藥性。梭桿菌屬和韋容球菌一般對(duì)該品敏感，厭氧革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)該品中度敏感。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

頭孢氨芐口服吸收良好，血藥峰濃度（Cmax）在患者空腹口服該品0.5g，1小時(shí)后可以達(dá)到，Cmax平均為18mg/L。餐后服藥不僅不會(huì)減少其吸收量還可以延長(zhǎng)吸收時(shí)間并降低Cmax?；加杏變喝槊訛a和小腸憩室的患者會(huì)增加對(duì)該品的吸收，而患有克隆病和肺囊性纖維化的患者會(huì)延緩和減少對(duì)該藥品的吸收。老年人的胃腸道的吸收量較年輕人來(lái)說(shuō)并沒(méi)有減少，卻會(huì)維持更久的Cmax。其血消除半衰期(t1/2b)為0.6～1.0h，如加服丙磺舒可以提高其血藥濃度，并且血消除半衰期可延長(zhǎng)至1.8h；腎衰竭患者的t1/2b可延長(zhǎng)至5～30小時(shí)；新生兒的血消除半衰期可達(dá)6.3h。

頭孢氨芐進(jìn)入體內(nèi)后廣泛分布于各組織體液中，每6小時(shí)口服0.5g時(shí)，痰液中平均濃度為0.32mg/L，其在膿痰中的濃度較高。膿液藥物濃度基本與血藥濃度相等，關(guān)節(jié)腔滲出液中的藥物濃度為血藥濃度的50%。 頭孢氨芐會(huì)透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)及產(chǎn)婦羊水；哺乳期婦女口服0.5g后，乳汁濃度為5mg/L。約有5%的口服給藥量由膽汁排出，故膽汁中藥物濃度為血藥濃度的1～4倍。血清蛋白結(jié)合率為10%～15%。該品不在體內(nèi)代謝，通過(guò)尿液排出，24小時(shí)內(nèi)排出給藥量的80%～90%，口服0.5g后尿藥峰濃度可達(dá)2.2g/L。血液透析和腹膜透析可以清除頭孢氨芐。 頭孢氨芐是半合成的第一代口服給藥的頭孢霉素，抗菌譜與頭孢噻吩、頭孢噻啶基本相同，但抗菌作用較后兩者弱，但其最大的特點(diǎn)是耐酸，并且口服給藥吸收良好。對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有良好的抑制作用。

【制備方法】

1.化學(xué)半合成法

（1）7－ADCA四甲基胍鹽的合成 連接反應(yīng)裝置，在干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷50mL，7－ADCA20g，開(kāi)啟攪拌，開(kāi)啟冷泵降溫，冷卻至－10～－5℃。向反應(yīng)瓶中加入四甲基胍11.2g，控制反應(yīng)溫度不高于10℃，攪拌、溶解后，將料液溫度降至－25℃。得到7－ADCA四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液，待用。

（2）混合酸酐的制備 連接反應(yīng)裝置，向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷100mL，左旋苯甘氨酸鄧鉀鹽31.5g，N－甲基乙酰胺0.8g，將混合料液溫度降溫至－35℃，加入特戊酰氯13g，4－甲基吡啶兩滴。然后升溫至－25℃，攪拌反應(yīng)2h，降溫至－65℃。

（3）縮合反應(yīng) 將制備好的7－ADCA的四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)移至制備好的2.2.2反應(yīng)瓶中，在－30℃左右反應(yīng)3h(反應(yīng)2.5h取樣液相檢測(cè)，以反應(yīng)液中7－ADCA殘留量不超過(guò)1%為反應(yīng)終點(diǎn)，7－ADCA殘留量大于1%時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，但是最長(zhǎng)縮合反應(yīng)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)3.5h)。

（4）水解 向水解反應(yīng)瓶中加入去離子水水120g，調(diào)節(jié)去離子水的溫度至10℃，加入30%鹽酸28g，將縮合液倒入水解瓶中，充分?jǐn)嚢?0min。靜置20min，分去二氯甲烷層，有機(jī)相回收。水層加入2g三乙胺，調(diào)節(jié)pH值至2.0～2.2，過(guò)濾，少量水洗滌后合并濾液，將料液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中。

（5）析晶干燥 向結(jié)晶瓶中加入三乙胺調(diào)節(jié)pH值至2.8左右，養(yǎng)晶30min，晶體析出后繼續(xù)用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至5.0.冷卻至0～5℃，調(diào)節(jié)攪拌速度至合適速度攪拌3h過(guò)濾，用60mL50%丙酮/水的混合液洗滌濾餅，抽干后用40mL純丙酮洗濾餅，抽干。將固體產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中，在(45±5)℃真空干燥4h，得到頭孢氨芐－水合物33g，含量≥96.4%，水分3.6%，7－ADCA殘留≤0.06%，總收率(摩爾)≥91%。

圖1為頭孢氨芐的合成路線圖

2.酶半合成法

（1）酶催化合成 在合成反應(yīng)罐中加入一定的合成酶；在溶解罐中溶解7-ADCA，pH=7.5；將7-ADCA轉(zhuǎn)移至合成罐，PGM溶解液采用滴加方式，用濃NH3?H2O控制pH。加完后用6mol/L鹽酸和3mol/L氨水控制反應(yīng)pH，用循環(huán)冷凍機(jī)控制反應(yīng)溫度，通過(guò)檢測(cè)7-ADCA的轉(zhuǎn)化率判斷反應(yīng)終點(diǎn)，轉(zhuǎn)化率大于98%以上終止反應(yīng)。

（2）分離 通過(guò)反應(yīng)器底部篩網(wǎng)進(jìn)行頭孢氨芐和固體酶的分離，用母液循環(huán)洗滌直至母液無(wú)白色物質(zhì)。

（3）重結(jié)晶 濾餅溶于母液中，用濃鹽酸溶解，溫度20℃；溶解液過(guò)100μm濾紙后轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，用3mol/L氨水調(diào)晶。一調(diào)PH=2.2~2.5，T=30~35℃，養(yǎng)晶30min；二調(diào)至PH=4.8~5.0，養(yǎng)晶3h。

（4）抽濾、丙酮洗滌、45℃干燥2h后得頭孢氨芐成品。

【應(yīng)用】　

頭孢氨芐主要用于敏感菌所導(dǎo)致的呼吸道感染、泌尿道感染、婦產(chǎn)科感染、皮膚及軟組織感染、淋病等。

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