15676-16-1 / 舒必利的制備

背景及概述^[1][2]

舒必利(C₁₅H₂₃N₃O₄S)為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。幾乎不溶于水，微溶于乙醇或丙酮，極微溶于氯仿。舒必利于1966年首先用于胃腸病。1967年試用于精神病人，1969年發(fā)現(xiàn)劑量為100～500mg/d時(shí)，對(duì)精神分裂癥有效，并強(qiáng)調(diào)了對(duì)抑郁癥的效果，主要適應(yīng)癥為精神分裂癥幻覺(jué)妄想型、緊張型。對(duì)慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠有效，可以活躍情緒、改善接觸。但對(duì)幻覺(jué)和妄想的療效不如吩噻嗪類(lèi)和丁酰苯類(lèi)。

對(duì)抑郁癥，更年期抑郁癥有一定療效。亦用于止吐、胃十二指腸潰瘍、偏頭痛和前庭性眩暈。精神分裂癥的抑郁狀態(tài)可首選舒必利治療。國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)的舒必利劑型有注射劑、膠囊劑、片劑等，由于舒必利在水中幾乎不溶，普通片劑的吸收較慢，且生物利用度較低。而分散片可在水中迅速崩解，形成均勻的混懸液，方便老人、兒童及吞咽困難、不配合的患者服用，且分散片崩解快，藥物溶出快，可提高生物利用度，而目前還沒(méi)有經(jīng)濟(jì)實(shí)用的舒必利分散片制備方法。

舒必利為一種苯甲酰胺類(lèi)化合物，為非典型抗精神病藥。在下丘腦、腦橋和延髓，能拮抗D1、D2受體，對(duì)D3、D4受體也有一定拮抗作用。具有激活情感作用。其抗木僵、退縮、幻覺(jué)、妄想及精神錯(cuò)亂的作用較強(qiáng)，并有一定的抗抑郁作用。有很強(qiáng)的中樞性止吐作用。抗膽堿作用較弱，無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用和抗興奮躁動(dòng)作用。對(duì)于舒必利片，現(xiàn)有技術(shù)的舒必利片檢測(cè)方法，采用紫外分光光度法法，該方法被廣泛用于舒必利片。其該方法操作簡(jiǎn)單方便，技術(shù)要求低，但精密度差，靈敏度低。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[1]

片劑：10mg、100mg。注射劑2ml：50mg、2ml：100mg。

用法用量^[1]

抗精神?。嚎诜咳?.1～0.8g，分次用，開(kāi)始時(shí)每次50～100mg，每日2～3次，逐漸增至每日0.6 ～0.8g，維持量為每日0.1～0.2g; 肌注，每日0.2～0.6g，分2次用; 靜滴，每日0.3～0.6g，稀釋后緩慢滴注，滴注時(shí)間不少于4小時(shí)。

止吐：口服，每次0.1～0.2g，每日1～3次。

防治胃及十二指腸潰瘍：口服，每日20mg，10～20日為一療程。

適應(yīng)癥^[1]

用于精神分裂癥和各種嘔吐，亦可用于防治胃及十二指腸潰瘍等。

藥理作用及作用機(jī)制^[3]

舒必利為苯甲酰胺類(lèi)非典型抗精神病藥。能選擇性阻斷下丘腦、橋腦和延髓D₁、D₂受體，對(duì)D₃、D₄受體也有一定拮抗作用。具有精神鎮(zhèn)定作用、情感激活作用。無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用，用藥后不影響正?；顒?dòng)。常用于精神分裂癥偏執(zhí)型、緊張型和Tourette征。對(duì)幻覺(jué)妄想、情緒抑郁、淡漠孤僻、接觸被動(dòng)等癥狀有較好療效。對(duì)內(nèi)源性抑郁癥、抑郁性神經(jīng)癥和心身疾病伴隨抑郁狀態(tài)、伴抑郁木僵的精神障礙、老年期精神障礙、酒精中毒性精神障礙及MR伴人格障礙等也有一定療效。此外，本品的鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強(qiáng)166倍，小劑量可治療嘔吐及胃、十二指腸潰瘍等疾病。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

本品自胃腸道吸收，2小時(shí)可達(dá)血藥濃度峰值，口服本品48小時(shí)，口服量的30%從尿中排出，一部分從糞中排出。血漿半衰期（t1/2）為8～9小時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入臍血循環(huán)。本品主要經(jīng)腎臟排泄?？蓮哪溉橹信懦?。

不良反應(yīng)^[1][3]

有時(shí)可見(jiàn)輕度的錐體外系反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)減量或合用抗震顫麻痹藥。尚有月經(jīng)異常、泌乳、失眠、興奮、頭痛、發(fā)熱、出汗、男性乳房發(fā)育、陽(yáng)痿、體重增加、血壓升高及胃腸道反應(yīng)等。如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停藥。

注意事項(xiàng)^[3]

1.增加劑量不能過(guò)快，以免出現(xiàn)心電圖改變、血壓改變及胸悶等。

2.告誡病人，用藥期間不要駕車(chē)及操作機(jī)器等。

3.抗膽堿藥物可降低舒必利的作用，兩者不宜合用。

4.懷疑為嗜鉻細(xì)胞瘤的患者及幼兒禁用。

5.有心血管病、肝損害、高血壓及孕婦慎用。

藥物相互作用^[3]

除氯氮平外，幾乎所有抗精神病藥和中樞抑制藥均與其存在相互作用，應(yīng)充分注意。

制備^[4]

一種舒必利的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

1）、首先將2-甲氧基-5-氨磺?；郊姿峒柞ズ蚇-乙基-2氨甲基四氫吡咯烷加入到反應(yīng)容器中，然后再投入甘油，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫?cái)嚢?，?0-95℃下反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加水?dāng)嚢?，降溫?0-30℃停止通入氮?dú)?，冰浴降溫?-5℃保持30分鐘過(guò)濾，濾餅洗滌、真空干燥，得舒必利粗品；

2）、將步驟（1）制得的舒必利粗品連同甲醇加入到反應(yīng)容器中攪拌加熱，在60-65℃滴加鹽酸，滴加結(jié)束后保溫1h，然后降溫到5-10℃保溫30min后抽濾，再將濾餅加入到甲醇和水的混合液中，加熱升溫使濾餅溶解，加入活性炭，加熱到回流20min，抽濾，再將母液升溫到60-65℃調(diào)節(jié)pH至9.8-10.1，最后降溫到0-5℃保溫30min，抽濾、真空干燥，得舒必利精品。

主要參考資料

[1] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[2] 高劍峰;任巧玲.舒必利分散片的制備方法.CN200510044155.6，申請(qǐng)日20050715

[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[4] 楊會(huì)來(lái);毛杰;孫學(xué)喜.一種舒必利的制備方法CN201410713872.2，申請(qǐng)日20141202