手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
1,1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯為酯類有機(jī)物，其是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備孟魯司特鈉、Foretinib等藥物。
向配有機(jī)械攪拌裝置的四口燒瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化鈉3.75g(24.97mmol)、DMF 200mL和無水碳酸鉀75.93g(549.41mmol)，在攪拌條件下將反應(yīng)體系加熱回流，GC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，以丙二酸二乙酯消失為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫并過濾，濾餅用DMF洗滌，合并濾液和洗液后常壓蒸除DMF(可回收套用)，得到1,1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯粗品42g(收率為93％)。
應(yīng)用一、一種絡(luò)氨酸酶抑制劑Foretinib的制備方法，F(xiàn)oretinib是法國Exelixis公司研發(fā)的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一種新型的雙重酪氨酸激酶抑制劑。制備方法即1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯選擇性水解后與對氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，水解后再與4-氨基-2-氟苯酚酰胺化得到如式6所示的化合物，4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇與N-(3-氯丙基)嗎啉發(fā)生取代得到如式8所示的化合物，如式6所示的化合物與如式8所示的化合物取代后得到目標(biāo)產(chǎn)物N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺粗品，該粗品在乙醇/丙酮溶液中重結(jié)晶得到高純度產(chǎn)品，總收率44-55%。本發(fā)明方法過程簡單易行，原料易得，總收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
應(yīng)用二、可用于制備1,1-環(huán)丙基二甲醇，1,1-環(huán)丙基二甲醇(又稱1,1-環(huán)丙二甲醇、1,1-環(huán)丙烷二甲醇、環(huán)丙烷二甲醇等)是合成孟魯司特鈉側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的前體化合物。步驟如下：
向配有機(jī)械攪拌裝置的四口燒瓶中加入上步制得的1,1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯粗品42g(225.56mmol)、無水THF 200mL和氯化鋰42.35g(998.92mmol)，在攪拌條件下通過冰鹽浴將混合物冷卻至0℃并保持溫度恒定，分批加入硼氫化鉀53.88g(998.92mmol)，加料完畢后，將反應(yīng)體系加熱回流，GC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，以1,1-環(huán)丙基二甲酸二乙酯消失為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，再次通過冰鹽浴將反應(yīng)液冷卻至0℃，加水200mL淬滅反應(yīng)并繼續(xù)攪拌2h，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取(分3次，每次100mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯(可回收套用)，再通過減壓蒸餾的方式，在4mmHg的壓力條件下收集餾程為92～95℃的餾分，得到無色粘稠液體22.45g，即為1,1-環(huán)丙基二甲醇(兩步總收率88％)。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201611076798.3 一種1,1-環(huán)丙基二甲醇的制備方法【公開】/一種1,1-環(huán)丙基二甲醇的制備方法【授權(quán)】
[2] CN201510528445.1一種酪氨酸激酶抑制劑Foretinib的制備方法