155742-64-6 / 2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的過程中非常重要的中間體。阿瑞匹坦(英文名aprepitant)，化學名為5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是美國FDA于2003年批準上市的第一個神經激肽1(NK-1)受體阻滯劑，通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經系統及其外圍)結合來阻滯P物質的作用。

有研究公開了2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的合成方法為，該方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇鈉反應液中經冰乙酸催化后與肼基甲酸甲酯縮合得到目標產品的甲醇溶液，濃縮反應液減壓至干得到黃色粉末狀產品。實際實驗結果表明，此方法得到的產品性狀不好、純度偏低，容易殘留高毒性的氯乙腈及其它未反應完全的原料，影響后續產品的純度，后處理減壓濃縮過夜，耗時長，能耗高，不適合工業化生產。

制備^[1]

氮氣保護下于1000ml三口瓶中依次加入氯乙腈50g（0.67mol），200ml甲醇，冷卻至0℃。將1g甲醇鈉溶于50ml甲醇中，慢慢滴加至反應瓶中。滴加完畢，升至室溫攪拌30分鐘。加入1.06ml冰醋酸，然后向所得混合物中滴加39g(0.43mol)肼基甲酸甲酯的250ml甲醇溶液。滴加完畢，繼續攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液至近干，加入1000ml丙酮，室溫攪拌打漿30min，過濾，得淡黃色固體，固體50℃鼓風干燥，得到70.1g2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯，收率：93.1%，HPLC純度99.8%。

參考文獻

[1]CN201310638440.52-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法