155213-67-5 / 利托那韋的制備方法

背景及概述^[1][2]

利托那韋是由美國Abbott公司開發的HIV蛋白酶抑制劑，臨床上用于艾滋病的治療。利托那韋主要以與洛匹那韋組成復方制劑的形式用于艾滋病的治療，具有巨大的市場前景。其膠囊和軟膠囊于1999年6月29日批準上市，用于治療HIV感染。利托那韋是目前世界衛生組織公布的治療艾滋病二線藥物方案中的主要藥物，可有效減緩艾滋病毒在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展。最新研究表明，其可用于抗新冠病毒的治療。

制備方法^[1]

首先以光學純的(2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-(叔丁氧羰基胺基)-1，6-二苯基己烷的丁二酸鹽(化合物8)作為原料，使其與化合物9反應構建第一個酰胺鍵，得到中間體化合物10;化合物10在鹽酸作用下脫去氨基上的叔丁氧羰基(Boc)保護得到化合物11，化合物11再同N-［N-甲基-N-［(2-異丙基-4-噻唑基)甲基］胺基羰基］纈氨酸(化合物12)構建酰胺鍵以制得利托那韋(總的得率約為57%，純度＞99%)。

藥理作用^[2]

本品為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑,阻斷該酶促使產生形態學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白,使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態,從而減慢HIV在細胞中的蔓延,以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展。本品對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。

晶型^[3]

一種新的制備I型利托那韋多晶型結晶方法，將100g純度為95％的利托那韋泡沫(按照US5559158報道的方法合成得到的無色泡沫，即實施例20C中除去溶劑后得到的無色泡沫殘留物)加入到反應瓶中，加入500ml乙酸乙酯，升溫攪拌，保溫65℃攪拌1小時，體系基本溶清，趁熱過濾去除不溶物。2小時內將濾液降溫至10℃，保溫攪拌9小時，大部分晶體析出，過濾，60℃真空干燥至恒重，得產品93.5g，收率93.5％。產品X?射線粉末衍射圖譜特征峰的角位置(2θ)如下：3.40°±0.2°，6.87°±0.2°，8.45°±0.2°，14.74°±0.2°，16.46°±0.2°，16.85°±0.2°，17.19°±0.2°，18.17°±0.2°，18.78°±0.2°，19.59°±0.2°，19.99°±0.2°，20.38°±0.2°，21.61°±0.2°，23.60°±0.2°，24.45°±0.2°。與US6894171報道的I型利托那韋結晶X?射線粉末衍射圖一致。

主要參考資料

[1]何彩玉,丁小娟,徐洪根,崔穎,程杰,柏俊.利托那韋的合成工藝研究[J].安徽醫藥,2015,19(01):31-34.

[2]利托那韋口服溶液

[3][中國發明,中國發明授權]CN201110212571.8一種制備I型利托那韋多晶型結晶的方法