155213-67-5 / 利托那韋的制備方法

背景及概述^[1][2]

利托那韋是由美國Abbott公司開發(fā)的HIV蛋白酶抑制劑，臨床上用于艾滋病的治療。利托那韋主要以與洛匹那韋組成復(fù)方制劑的形式用于艾滋病的治療，具有巨大的市場(chǎng)前景。其膠囊和軟膠囊于1999年6月29日批準(zhǔn)上市，用于治療HIV感染。利托那韋是目前世界衛(wèi)生組織公布的治療艾滋病二線藥物方案中的主要藥物，可有效減緩艾滋病毒在細(xì)胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。最新研究表明，其可用于抗新冠病毒的治療。

制備方法^[1]

首先以光學(xué)純的(2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-(叔丁氧羰基胺基)-1，6-二苯基己烷的丁二酸鹽(化合物8)作為原料，使其與化合物9反應(yīng)構(gòu)建第一個(gè)酰胺鍵，得到中間體化合物10;化合物10在鹽酸作用下脫去氨基上的叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)得到化合物11，化合物11再同N-［N-甲基-N-［(2-異丙基-4-噻唑基)甲基］胺基羰基］纈氨酸(化合物12)構(gòu)建酰胺鍵以制得利托那韋(總的得率約為57%，純度＞99%)。

藥理作用^[2]

本品為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑,阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白,使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài),從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓延,以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。本品對(duì)齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。

晶型^[3]

一種新的制備I型利托那韋多晶型結(jié)晶方法，將100g純度為95％的利托那韋泡沫(按照US5559158報(bào)道的方法合成得到的無色泡沫，即實(shí)施例20C中除去溶劑后得到的無色泡沫殘留物)加入到反應(yīng)瓶中，加入500ml乙酸乙酯，升溫?cái)嚢瑁?5℃攪拌1小時(shí)，體系基本溶清，趁熱過濾去除不溶物。2小時(shí)內(nèi)將濾液降溫至10℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，大部分晶體析出，過濾，60℃真空干燥至恒重，得產(chǎn)品93.5g，收率93.5％。產(chǎn)品X?射線粉末衍射圖譜特征峰的角位置(2θ)如下：3.40°±0.2°，6.87°±0.2°，8.45°±0.2°，14.74°±0.2°，16.46°±0.2°，16.85°±0.2°，17.19°±0.2°，18.17°±0.2°，18.78°±0.2°，19.59°±0.2°，19.99°±0.2°，20.38°±0.2°，21.61°±0.2°，23.60°±0.2°，24.45°±0.2°。與US6894171報(bào)道的I型利托那韋結(jié)晶X?射線粉末衍射圖一致。

主要參考資料

[1]何彩玉,丁小娟,徐洪根,崔穎,程杰,柏俊.利托那韋的合成工藝研究[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(01):31-34.

[2]利托那韋口服溶液

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201110212571.8一種制備I型利托那韋多晶型結(jié)晶的方法