1550-35-2 / 2，4-二氟苯甲醛的制備

背景及概述^[1][2]

2，4-二氟苯甲醛(簡稱DFBA)是一種用途廣泛的有機合成中間體，可用于醫藥、農藥、染料及含氟功能材料等的合成。目前合成2，4-二氟苯甲醛的方法主要有：以2，4-二氯苯甲醛為原料用氟化鉀進行氟化制得2，4-二氟苯甲醛；以2，4-二硝基甲苯為原料，經還原、重氮化、氟化制得2，4-二氟甲苯，2，4一二氟甲苯氯化得2，4-二氟二氯芐，再經水解得2，4-二氟苯甲醛。

以上合成2，4一二氟苯甲醛方法的缺點是：以2，4-二氯苯甲醛為原料用氟化鉀進行氟化，得2，4-二氟苯甲醛，需要較高的反應溫度，由于醛基在高溫下不穩定，易被氧化，所以產物復雜、易變色，后處理困難，產品質量差而且由于氟交換需要使用特殊的季磷鹽、季銨鹽或冠迷醚做相轉移催化劑，催化劑回收困難，也限制了它的擴大應用；以2，4-二硝基甲苯為原料合成2，4-二氟苯甲醛時，合成工藝路線過長，工藝復雜，而且2，4-二氟甲苯在氯化時易得到一氯、二氯、三氯的混合物，通常需要通過控制氯化的深度來控制二氯化物的比例，分離較困難，單程轉化率低，收率低，成本高。

應用^[3-4]

2，4-二氟苯甲醛，簡稱DFBA，是一種用途廣泛的有機合成中間體，可用于醫藥、農藥、染料及含氟功能材料等的合成。并且是制備新一代三唑類抗真菌藥氟康唑的中間體。其應用舉例如下：

1. 制備2，4-二氟芐胺。

2，4-二氟芐胺是一種非常重要的化學中間體，其最重要的用途就是制備抗艾滋病藥物度魯特韋(dolutegravir)。度魯特韋是一種新型的整合酶抑制劑，由葛蘭素史克研發，于2013年在美國批準上市。由于其所表現出的高效低毒的優點，近年來的市場銷售上漲迅猛，且勢頭被一致看好。在目前度魯特韋已知的幾條合成路線中，2，4-二氟芐胺都是不能越過的關鍵性中間體。

因此，研發出一種高效、綠色、低成本的2，4-二氟芐胺制備工藝是非常有意義的。其制備分為以下兩個步驟：a).一定壓力下間二氟苯在催化劑的存在下和CO發生羰基化反應，生成2，4-二氟苯甲醛，或者使間二氟苯發生甲?；磻洪g二氟苯在氯仿強堿體系先發生氯代卡賓取代，再隨之水解制備產物2，4-二氟苯甲醛(Reimer-Tiemann反應)。b).步驟a)中的產物2，4-二氟苯甲醛加入到醇溶劑中，一定壓力下在催化劑存在下直接與氨氣和氫氣發生還原氨化反應，或者與甲酸銨反應，制備2，4-二氟芐胺。

2. 合成芬氟咪唑。

芬氟咪唑是一個重要的咪唑衍生物，具有抗炎，止痛和解熱作用。同其他非甾體抗炎藥相比，芬氟咪唑具有更好的活性和更低的副作 用，尤其是胃腸道炎癥。此外，實驗和臨床都表明，芬氟咪唑還具有抗血小板聚集作用，能夠抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止動脈粥樣硬化和心肌梗塞。

其制備方法包括：在催化劑作用下，4-甲氧基苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯乙酮反應生成1，3-雙(4-甲氧基苯)-1，3二酮，然后與亞硝酸叔丁酯反應生成1，2-雙(4-甲氧基苯)-1，2二酮，再與2，4-二氟苯甲醛反應生成所述的2-(2，4-二氟苯基)-4，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑。

制備^[1-2，4]

方法1：以2，4一二硝基甲苯為原料，通過還原、改進的西曼反應氟化、側鏈氯化、水解制得2，4-二氟苯甲醛，總收率達到了23.5％ ，產品純度大于99％。

步驟1：2，4-二氟甲苯的合成

在250ml用固體石蠟膜保護好的三口反應瓶中，加入濃鹽酸(40ml)，冷卻至0℃，攪拌下加入2，4一二氨基甲苯(12.2g，0.1mol)，攪拌溶解后，同時加入40％ 的氟硼酸(80ml，0.5mol)，攪勻后，滴加NaNO：(25g，0.36mol)的水(40ml)溶液，控制內溫低于0cc，1～2h加完，低溫下繼續攪拌0.5h，用碘化鉀一淀粉試紙檢測終點，過量的NaNO：可用氨基磺酸去除。抽濾，濾餅分別用冷氟硼酸(50ml)、乙醇一水溶液(1：1)，v/v)(50ml)、95％ 乙醇溶液(50ml)、乙醚(50ml×2)洗滌，抽干后晾干，真空干燥(不加熱)。

得白色固體(18.4g，75.5％)。于通風櫥中，往50ml圓底燒瓶中，加入上述制得的雙氟硼酸重氮鹽(24.5g，0.1mol)，連接成蒸餾裝置和BF 氣體吸收裝置，先用小火，后用強火，加熱反應瓶，使雙氟硼酸重氮鹽分解反應，至分解產物全部蒸出。餾出物用二氯甲烷萃取，依次用10％NaOH溶液(10ml×2)和水(20ml×2)洗滌，氯化鈣干燥，常壓分餾，收集ll0～120℃產品，得無色液體(5.5g，42.5％ )，測得其折光率為1.4486；含量98.5％(GC)。

步驟2：二氯一2，4一二氟甲苯的合成

250ml三口瓶裝有充滿玻璃環的空冷管(下層用玻璃棉)、溫度計和通氯導管，先加人2，4一二氟甲苯(25.6g，0.2mol)和0.5g過氧化苯甲酰，加熱至ll6℃出現回流時，在1000瓦碘鎢燈照射下緩緩通人氯氣，調節熱源以保持微微回流，隨溶液顏色變深，沸點上升，重量不斷增加，3 h后沸點為180～185℃，增重15g，此時無回流液體，為反應終點。冷卻至10℃，通人氮氣除去氯化氫后，減壓精餾，于130℃/40mmHg蒸出一氯化物，剩下的二氯化物和三氯化物可以不分離，直接水解。

步驟3：2，4-二氟苯甲醛的合成

在上述二氯化物反應瓶中加入氧化鋅l 水100ml，裝上機械攪拌和水份分離器，在快速攪拌及加熱回流下，利用水份分離器分離出比水重的乳色油狀物，水相用二氯甲烷2×20ml萃取，合并有機，用10c~.的碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥?；厥斩燃淄?，減壓蒸餾收集82～85℃/40mmHg產品，得無色液體24.3g，收率85％ ，折光率為1.4480；含量99.2％(GC)。

方法2：將57 g 1，3-二氟苯(0.5 mol) 與66.7 gAlCl₃(0.5 mol)混合成漿料加入高壓釜中，在這一混合物中加入5滴濃HCl，密封好釜蓋，向高壓釜中通人N₂以驅除其中的空氣，當加熱混合物的溫度升到60℃時，開始通CO，并用CO吹洗3次，每次吹洗時使系統壓力升到1.5 MPa，第三次吹洗過后，在1.5 MPa的壓力下通入CO并保持，在這一壓力下使反應持續大約20h。

反應完成后降溫，生成的混合物倒入約300 ml冰水中，再加入300 ml環己烷.用分液漏斗將上層的有機層移走并用水洗3次，再用無水硫酸鎂干燥.水層進行AlCl₃回收處理；干燥好的有機相真空蒸餾回收環己烷和未反應的1，3-二氟苯，繼續蒸餾得2，4-二氟苯甲醛47.5 g，收率66.9%。氣相色譜分析2，4-二氟苯甲醛≥98.81％。

方法3：一種采用特殊結構的管式反應器將2，4-二氟甲苯連續氧化制備2，4-二氟苯甲醛 的方法，按照下述步驟進行：

(1)首先在室溫下，將底物2，4-二氟甲苯和部分羧酸溶劑以體積比1：1攪拌混合均，將氧化劑和部分羧酸溶劑以體積比1：1混合均勻，然后將金屬絡合物混合倒入2，4-二氟甲苯-羧酸溶液，將鈉鹽倒入雙氧水-羧酸溶液中；通過所需的反應時間，計算得出兩種物料的不同流速，分別經計量泵連續打入管式反應器中經預熱混合后進入反應區進行反應，反應溫度由外部循環換熱系統進行控制；

(2)通過調節流速及計重的方法控制反應物料的摩爾比，通過改變管式反應器的管道內徑0.5～15mm，體積25～750ml來控制物料混合反應的停留時間60～1800s；在反應完成后，產物從反應器末端流出進入收集罐，產物精餾分離，未反應的2，4-二氟甲苯循環反應，產物2，4-二氟苯甲醛精餾純化后收集，其中目標產物2，4-二氟苯甲醛的收率可達20％ ～35％。

主要參考資料

[1] 2，4一二氟苯甲醛的合成

[2] CN201810790781.7一種度魯特韋關鍵中間體2，4-二氟芐胺的合成新方法

[3] CN201210078519.2一種合成芬氟咪唑的方法

[4] CN201610971995.5一種2，4-二氟甲苯連續氧化制備2，4-二氟苯甲醛的方法