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阿比特龍是一種靶向細胞色素 CYP17 (17α- 羥化酶/ C17, 20 - 裂解酶) 抑制劑, 水解以后產生阿比特龍，醋酸阿比特龍通過抑制細胞色素 CYP17 從而減少睪丸激素的生成, 適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉移去勢難治性前列腺癌( CRPC) 患者的治療。J。臨床試驗證明阿比特龍聯合潑尼松可顯著延長既往接受多西他賽化療的轉 移性前列腺癌患者的總生存期。后續研究發現，阿比特龍對于未接受過多西他賽化療的患者同樣具有顯著療效，據此阿比特龍被指南列人轉 移性CRPC的一線治療。最新研究表明，阿比特龍 可使局部進展或轉移性前列腺癌患者獲益這 些結果將促進阿比特龍提早進入晚期前列腺癌治療的一線用藥。
另一方面, 紅外光譜具有高度的特征性, 不但可以用來研究分子的結構和化學鍵, 而且由于用量子場論可以 正確地描述和解釋紅外射線與物質的相互作用, 故可用于表征和鑒別各種化學物種, 前線軌 道則可以提供分子的化學反應性能、 電子結合位置等重要信息。
酮康唑對雄激素合成信號通路中的幾種酶類具有抑制作用,但是其抑制活性為非選擇性抑制且活性較弱、耐受性差，鹽酸阿比特龍，可在體內轉化為阿比特龍，抑制17a-羥化酶/C17 ,20-裂解酶( CYP17) ,從而抑制雄激素的生物合成,在小鼠的藥代動力學模型中其對于CYP17的抑制性遠遠超過酮康唑,I期臨床實驗表明,鹽酸阿比特龍在去勢環境下不僅可以很好地抑制睪酮水平而且具有很好的耐受性,也沒有出現像酮康唑一樣的毒性反應。開放、單中心、劑量遞增的臨床試驗表明持續阿比特龍治療使50% ~57%的患者血清PSA有所降低,且Il期臨床推薦治療劑量為1000mg/d,在此劑量下可同時抑制糖皮質激素和雄激素的合成。在糖皮質激素缺乏的情況下,鹽酸阿比特龍可引發血清生上腺皮質激素釋放激素的代償性升高并可增加膽固醇向孕烯醇酮和孕酮轉化的轉化率(不需要CYP17的參與),后者可以作為AR受體激動劑,也可以轉化為3α5α17羥基醇酮，最終通過控通道轉化為DHT33。
此外由于鹽皮質激素是由黃體酮合成，在CYP17受抑制的情況下其產物是無生物活性的。因此在缺乏皮質類固醇替代療法的基礎上應用阿比特龍會促進黃體酮的積累，從而推動鹽皮質激素的過度增加和水腫.高血壓、體液潴留等并發癥的發生4。臨床推薦應用小劑量的皮質類固醇激素與阿比特龍配伍使用,從而抑制孕烯醇酮、黃體酮和鹽皮質激素的積累。抑制鹽皮質激素副作用也能更好地發揮其抗癌效果。II 期臨床表明，醋酸阿比特龍聯合強的松可對58例多稀紫杉醇化療治療和復發的轉移性CRPC患者進行治療,其中36%的患者血清PSA降低50%以上,對比酮康唑具有更好的治療效果。De Bono等進行的丑期多中心臨床試驗對上述結果進行驗證,試驗對象為多稀紫杉醇化療后CPRC,治療藥物為強的松聯合阿比特龍對比強的松聯合安慰劑。結果發現應用強的松聯合阿比特龍組的患者生存期中位數為14.8個月,而對照組的生存期中位數為10.9個月,減少了35%的死亡風險,且具有明顯的PSA降低和影像學的改變，此項研究于2011年4月獲得了FDA對于阿比特龍用于難治性CPRC的批準。
阿比特龍只批準應用于多稀紫杉醇化療難治性CPRC的治療，然而更好地了解其活性機制和耐受性不良反應對于阿比特龍更廣泛的應用于臨床至關重要。Ryan等在cOuAA一302研究中期分析數據顯示，此次研究將醋酸阿比特龍聯合強的松對1088例轉移性未接受過化療治療的CPRC患者進行治療，主要觀察指標為總生存率和影像學指標，實驗證實在平均8個月的時間里，相對于對造組阿比特龍聯合強的松減緩了癌癥的擴散速度，將化療時間由16.8個月推遲到25。2個月，減少了患者對止痛藥物的需求，提高了生存率，改善了生活質量。2012年12月FDA批準其應用于所有轉移性cPRc患者的治療。
綜上所述，單一的促腎上腺激素釋放激素激動劑治療對于促進前列腺癌細胞的細胞凋亡作用是不夠的，因此需要阿比特龍在組合療法中起到輔助治療的作用，一項研究對58例局部高危前列腺癌患者在行根治性前列腺切除術前進行臨床試驗，觀察組單獨應用亮丙瑞林，實驗組在前12周服用阿比特龍后12周亮丙瑞林聯合阿比特龍，觀察組34％的患者行根治性前列腺切除術，而對照組只有15％的患者行根治性前列腺切除術。另一項研究表明促性腺激素釋放激素類似物聯合阿比特龍對比單獨應用促性腺激素釋放激素激動劑，病理顯示細胞凋亡比例更高(24％vs 8％)且腫瘤有縮小跡象。另外還有很多臨床的案例也在研究阿比特龍誘導前列腺癌細胞凋亡的臨床意義和如何提高其長期治療的療效。2014年，北京醫院泌尿外科對3例未化療的伴游骨轉移的cPRc患者進行了醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療，結果顯示，2例患者應用藥物后，PsA水平出現較大程度下降，隨訪期間維持疾病無進展，l例患者出現疾病進展。
與酮康唑相比，阿比特龍的耐藥性良好，但是在Ⅲ期臨床中也出現了的相關不良反應，其主要不良反應為繼發性鹽皮質激素過多、體液潴留、水腫、高血壓、低血鉀等，其中水鈉潴留、低血鉀和高血壓是由于醋酸阿比特龍抑制CYPl7導致AcTH和鹽皮質激素分泌過多而引起，所以提示小劑量糖皮質激素應并行管理。醋酸阿比特龍可以引起肝轉氨酶升高。當出現肝毒性的癥狀或體征時，需測定血清轉氨酶，特別是血清丙氨酸氨基轉移酶水平，中斷醋酸阿比特龍的治療，密切監測肝功能。如果發生重度肝毒性，應立即停用。
綜上所述，醋酸阿比特龍不僅為多稀紫杉醇失敗的CRPC提供了一個有效的治療手段，更重要的是揭示了雄激素信號通路在CRPc的進展中仍然發揮著重要作用的這一事實，為進一步開發治療cRPc的新藥提供了臨床基礎和理論依據。
1、將2.32g的化合物1(脫氫表面雄酮) 溶于無水THF50ml中,室溫下加入氫化0.22g，攪拌30分鐘后,緩慢注射碘甲烷2.5ml(2.28g/ml),然后加熱至40℃攪拌2.5小時,將反應液冷卻至室溫后,反應液中加入150ml水,用乙酸乙酯(3 X 50m1)萃取,合并有機層,無水硫酸鐵干燥過夜,濾除硫酸鎂,蒸除溶劑.得到2.13g的化合物2-1((3β)-甲氧基脫氫表雄酮)粗品,收率88.4%。
2、首先將9ml的n-BuLi(2M,THF)溶于20ml無水THF中，放置在低溫反應槽中冷卻至-78℃，再將1.20g的3-溴吡啶溶于20ml無水四氫呋喃中,緩慢滴加至正J基鋰中,-78℃下攪拌30分鐘,再將1.53g的化合物2-1溶于10ml無水THF,緩慢滴入反應液中，升溫至-40℃反應2小時。先加入10ml飽和氯化銨淬滅反應,再加入150ml水,然后用乙酸乙酯(3X 50ml )萃取,合并有機層,水洗(3 X 50m1 )和飽和氯化鈉50m1洗滌后,無水硫酸鎂干燥過夜，蒸除溶劑,再用15ml石油醚:乙酸乙酯(體積比2:1)重結晶,得到1. 46g的化合物3-1 (3β)-甲氧基-17- (3-吡啶基)-雄甾-5-烯-17-醇),收率75. 7%。
3、將1.46g的化合物3-1溶于甲苯40ml中，然后加入1.32g的PTS加熱至105℃,在三口瓶的一側裝置分水器，反應3小時后,冷卻至室溫。減壓蒸除甲苯后,向剩余的液體中加入100ml水，然后用乙酸乙酯(4X 50ml )萃取,合并有機層,用水和飽和食鹽水洗滌后,加入無水硫酸鎂干燥過夜，減壓蒸除乙酸乙酯后,用10ml 石油醚:乙酸乙酯(體積比3:1)重結晶，得到0.79g的化合物4-1(3β)-甲氧基-17- (3- 吡啶基)-雄甾-5,16-二烯),收率56.7%。
4、將0.52g的BBr3溶于10m1干燥二氯甲烷中,置于低溫反應槽中冷卻至0℃,將0.63g的化合物4-1溶于15ml干燥二氯甲烷中,緩慢滴加至BBr3溶液中,滴加過程中控制溫度不高于0℃,滴加完畢，升至室溫,攪拌過夜。加水淬滅反應，再用二氯甲烷(3X 40ml)萃取,合并有機層,無水硫酸鎂干燥過夜。減壓蒸除溶劑,用8ml石油醚:乙酸乙酯(體積比2:1)重結晶，得到0.56g的阿比特龍,收率92. 5%。
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[3]CN201210081054.6_ 信泰制藥（蘇州）有限公司_2012-03-26