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【背景及概述】【1】【2】
厄他培南是碳青霉烯類抗菌藥物，碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內酰胺抗生素，因其具有對β-內酰胺酶穩定以及毒性低等特點，已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。其結構與青霉素類的青霉環相似，不同之處在于噻唑環上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側鏈為反式構象。研究證明，正是這個構型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內酰胺酶高度的穩定性。
對新型碳青霉烯類抗生素的開發主要從以下幾方面進行：第一開發高效腎脫氫肽酶（DHP-1）抑制劑與有效活性藥物聯用，避免藥物受DHP-1的降解而產生腎毒性；第二是對亞胺培南進行結構改造，使之對DHP-1穩定，而取消酶抑制劑單獨使用；第三是增強抗銅綠假單孢菌的活性；第四開發口服品種，如英國葛蘭素公司開發的GV118819為酯型前藥，口服吸收良好，在體內迅速水解成原藥而發揮抗菌作用。
已經上市或正在開發的碳青霉烯類抗生素類藥主要有以下七種。（1）美羅培南：用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染：肺炎（包括院內獲得性肺炎）、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎和盆腔炎）、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。（2）亞胺培南: 適用于治療由敏感的需氧菌/厭氧菌株所引起的混合感染。這些混合感染主要與糞便、陰道、皮膚及口腔的菌株污染有關。脆弱擬桿菌是這些混合感染中最常見的厭氧菌，它們通常對氨基糖甙類、頭孢菌素類和青霉素類抗生素耐藥。（3） 帕尼培南:適用于敏感細菌所致的嚴重感染：敗血癥、感染性心內膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、細菌性腦膜炎、皮膚軟組織適應癥，及婦產科感染。(4) 法羅培南: 適用于泌尿系統感染：腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎；呼吸系統感染：咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺膿腫（肺膿瘍?。?；子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎；淺表性皮膚感染癥、深層皮膚感染癥，痤瘡（伴有化膿性炎癥）；淋巴管炎、淋巴結炎、乳腺炎、肛周膿腫、外傷、燙傷和手術創傷等繼發性感染；淚囊炎、麥粒腫、瞼板腺炎、角膜炎（含角膜潰瘍）；外耳炎、中耳炎、鼻竇炎；牙周組織炎、牙周炎、顎炎。（5）比阿培南：適用于腎炎、肺炎、敗血癥、膀胱炎、腎盂腎炎、附件炎、腹膜炎、膿腫。（6）多尼培南：多尼培南對臨床分離的常見婦科及產科感染細菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分別為0.25和1mg/ml，對這些細菌子宮感染的大鼠具有良好的治療作用，提示多尼培南應用于臨床婦科及產科的前景。（7）厄他培南：厄他培南在臨床上主要用于除非發酵菌之外的各種敏感細菌引起的復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和皮下組織感染、社區獲得性肺炎、復雜性尿路感染及急性盆腔感染(包括產后子宮內膜炎、流產相關感染和婦產科術后感染)。
隨著碳青霉烯類藥物在臨床的應用愈趨廣泛，安全性越來越受到人們的重視和關注。2007-2012年中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺公開發表的碳青霉烯類抗菌藥物不良壓應(ADR)的文獻，共119例患者，涉及的碳青霉類藥物主要有亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南、Ef阿培南3種，發現主要的ADR累及神經系統及消科系統，百分比分別為52.9%. 30.2%。因此，在應用碳青霉烯類藥物時應考慮患者個體情沉，合并有精神系統方面疾病的患者，應用碳青霉烯類藥物應慎重，需重點監護患者用藥后有無神經系統毒性反應。
2017年國內重點城市樣本公立醫院厄他培南用藥金額為4973萬元，增長率高達14.60%，成為培南類高速增長的藥物。厄他培南分子式為C22H24N3O7SNa ，分子量為497.50，是新型碳青霉烯類抗菌藥物，作為廣譜抗細菌藥物對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性。同時是是一種抗菌譜廣、抗菌作用強的培南類藥物。具有對腎脫氫肽酶穩定、耐藥選擇性低、臨床治療效果好、耐受性好、藥動學參數優良、不良反應少和半衰期長等特點，通過與青霉素結合蛋白結合，干擾細菌細胞壁的合成，導致細菌生長繁殖受抑制，在治療社區獲得性肺炎、復雜腸道感染以及骨盆、尿道和其他感染中發揮了重要作用。
【厄他培南的抗菌特性】【4】
該品對甲氧西林敏感金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌、腸桿菌科細菌具有高度抗菌活性;嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟球菌等對該品高度敏感,但對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細菌對該品耐藥。該品對大多數青霉素酶、頭孢菌素酶和β-內酰胺酶穩定,但可被金屬酶水解,對DHP-I穩定,不需與西司他丁等聯合應用。同時,通過臨床試驗發現其具有相當好的作用特性:
① 療效確切。廣譜抗菌活性,覆蓋常見的革蘭陽性、革蘭陰性菌,即使對產ESBLs酶的腸桿菌和厭氧菌也敏感,尤其適合老年人社區獲得性肺炎的治療。
② 快速殺菌,可快速,低耐藥篩選。
③ 治療后不易增加耐藥菌的產生,保證了后續治療并防止整體病房耐藥菌的傳播,應用簡便安全。
④ 每R—次用藥,患者依從性高。
⑤ 覆蓋厭氧菌,懷疑合并厭氧菌感染時,無需聯合甲硝唑。
【厄他培南的藥代動力學】【4】
靜脈注射該品O.Sg,1g和2g后30min內達血藥濃度峰值(Cmax，分別為71. 3mg/L, 137.Omg/L和255.9mg/L。肌注該品1g后生物利用度約為90%，達峰時為2.3h, Cmax為67mg/L 。該品的血漿蛋白結合率為92%-95%，濃度低時蛋白結合率較高。主要經腎臟排出，其血漿半衰期為4.3 -4.6h。靜脈注射應用同位素標一記的該品1g后，尿液和膽汁中藥物排除率分別為80%和10%，尿液中藥物原形和代謝產物各占40%。
【應用】【3】
適用于治療患者由下述細菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。
（1）繼發性腹腔感染：由大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或單形擬桿菌引起者。
（2）復雜性皮膚及附屬器感染：由金黃色葡萄球菌（僅指對甲氧西林敏感菌株）化膿性鏈球菌、大腸埃希菌、消化鏈球菌屬引起者。
（3）社區獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌（僅指對青霉素敏感的菌株，包括合并菌血癥的病例）、流感嗜血桿菌（僅指?-內酰胺酶陰性菌株）或卡他莫拉球菌引起者。
（4）復雜性尿道感染，包括腎盂腎炎：由大腸埃希菌或肺炎克雷白氏桿菌引起者。
（5）急性盆腔感染，包括產后子宮內膜炎、流產感染和婦產科術后感染：由無乳鏈球菌、大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬或雙路普雷沃氏菌屬引起者。
（6）菌血癥。
研究表示治療復雜性尿路感染方面，厄他培南的治療有效率高于頭孢曲松，而治療費用更低。
【不良反應】
使用該藥品后,根據不同的人群,可能存在以下不良反應:腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應,靜脈炎,頭痛以及女性陰道炎等。丙酸氨基轉移天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和肌酐等升高。應用該品后患者癲癇發生率為0.5%。同時厄他培南可導致嚴重中樞神經系統不良反應,當患者合并有中樞神經系統不良反應高危因素時,醫務人員應避免使用厄他培南或密切監測患者的不良反應,必要時予以停藥與對癥治療。對于腎功能不全患者,臨床藥師應該格外關注藥物劑量調整和相關不良反應,從而有效減少其給患者帶來的危害。
【厄他培南的構效關系】【4】
比較厄他培南與其它培南類抗生素的結構，可發現其存在一個明顯的特點，即厄他培南在C-2位上存在一苯甲酸基團，同時其側鏈也存在其不同的結構式，針對其獨有的結構，將其構效關系簡單介紹如下。該抗生素具有廣譜、抗菌活性強的特點，同時也具有較好的化學和生物代謝穩定性。通過對其結構進行研究，已有許多學者分別對其卜日甲基部分、β-內酞胺酶和碳青霉烯的相互作用以及C-2位上的取代基進行了相應的研究。研究發現，C-1位上的甲基對DHP-1酶具有較強的抵抗力，克服了某些抗生素需與抗DHP-1酶的藥物聯用的缺陷，同時也制得了不少該類型的抗生素，如S-4661，BO-2727等。
對于β-內酞胺酶和碳青霉烯的相互作用表現出的構效關系可得知，甲基對類似于青霉素酶等的抑制活性并不明顯;由于它能改變物質間結合的親和力，所以它對碳青霉烯水解酶可產生較大的影響，通過與C-2位上側鏈共同作用，故增加了其對水解酶的親和力。從結構的穩定性來說，C-6上的輕乙基反式穩定高于順式，但反式結構對青霉素酶等水解酶不起作用，從而使得碳青霉烯能與該類水解酶能很緊密的作用。
從眾多文獻中可看出，C-2位是該類抗生素結構轉換或修飾的關鍵改造部位。C-2上的硫對銅綠桿菌具有較好的抗菌活性，如硫霉素。但該含硫基團2-位上的氨基部分具有較強的堿性，使得β-內酞胺環開環的重要原因，所以，硫霉素由于其不穩定而最終不是很受人們歡迎。因此降低該類基團的堿性有利于提高化合物的穩定性，同時，2位上氨基存在一定的副作用，如神經系統副作用和腎毒性等。厄他培南的研制成功，著實降低了其氨基的堿性，克服這一系列的不足。同時，厄他培南的C-2側鏈上連有苯甲酸基團，從苯甲酸基團的性質可看出，它不僅能降低氨基部分的堿性，同時也提高了分子間的親油性，它吸引電子能力較強，負責傳遞該分子的負電荷(生理PH下輕梭的電離作用)，從而使得它具有很廣泛的蛋白質結合作用并且延長了該藥物的半衰期。
【制備】【4】
以4-AA為原料,經過類reformatsky反應、水解反應、疊氮化反應、迪克曼縮合反應、加氫脫保護基反應等一系列反應,得到厄他培南產品。所有過程分為兩部分來完成,第一部分:1-0甲基碳青霉烯類抗生素母核MAP的合成;第二部分:MAP與側鏈為原料合成厄他培南。
一、MAP的合成
二、MAP-厄他培南的合成
該路線是MAP與側鏈在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑,在四甲基胍的作用下于低溫進行縮合反應,滴加適量的碳酸氫鈉溶液,得到帶保護基基的厄他培南鈉,然后在水與DMF的混合溶劑下進行加氫脫保護基反應,滴加適量的乙醇-乙酸的混合溶液,得到厄他培南產品。
【參考文獻】
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