15307-79-6 / 雙氯芬酸鈉的應用

背景及概述^[1][2]

雙氯芬酸鈉作為苯乙酸類衍生物，系非甾體抗炎鎮痛藥，由國外Ciba-Geiby 藥廠首先研制成功并應用于臨床，于1974 年成功上市。國內于1985 年合成，隨后在國內的許多地方生產，并很快在我國臨床醫學上得到廣泛應用。該藥具有消炎、鎮痛、解熱和抗風濕等療效，其作用比阿司匹林、撲熱息痛和吲哚美辛強，消炎解熱作用為消炎痛的2.0 ～ 2.5 倍，阿司匹林的26 ～ 50 倍。在臨床上用于消炎、鎮痛和抗風濕，因其在同類藥物中具有療效顯著、不良反應小、長期應用無蓄積性等優點，于1995 年在世界上的120 多個國家和地區得到廣泛應用。

用途^[3]

本品為化學合成的非甾體類化合物，常用其鈉鹽，屬于一種新型抗炎鎮痛藥。其作用機理同阿司匹林，主要是對全身或局部的前腺素的合成具有抑制作用，從而產生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛強2～2.5倍，比阿司匹林強26～50倍。有顯著的鎮痛、消炎、抗風濕和退熱用，同時有很好的耐受性。本品口服吸收快，服藥后1～2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結合率大于99%，經肝臟代謝，其代謝物從膽汁及尿中排出。長期應用無蓄積作用。

臨床用于減輕炎癥的疼痛，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷。另外也可用于急性痛風、頭痛、神經以及腫瘤等引起的疼痛，對痛經、牙痛和術后疼痛等也有效。

用法用量^[3]

片劑(腸溶)：每片25mg、50mg；緩釋膠囊劑：每粒50mg。 片劑，成人每次25～50mg，每日3次，飯后服。兒童每公斤體重2～3mg，分次服用。緩釋膠囊劑，成人每次1粒，每日2次，吞服。注射劑，肌注，每次 75mg，每日1次。栓劑，每次50mg，每日2次。乳膠劑，每日3～4次，輕輕涂于局部皮膚。

藥代動力學^[1]

1）特殊的吸收機制

雙氯芬酸鈉在人醫上作為治療風濕性炎癥的長效藥物已有多年歷史，目前為止，已有相當多的關于雙氯芬酸鈉的藥代動力學報道，在這些報道中筆者發現雙氯芬酸鈉的色譜圖普遍存在雙峰現象。有學者研究了雙氯芬酸鈉卵磷脂微乳在人體內的藥代動力學，結果發現，在健康人體服用雙氯芬酸鈉微乳( 雙氯芬酸鈉100 mg) 后，利用反相HPLC 法測得的第一個達峰時間( Tmax) 為( 1.278 ± 0.565) h，第二達峰時間為( 2.875 ± 0.694) h。在另一項研究中，在研究雙氯芬酸鈉的制劑及藥代動力學特點時發現，24 位受試者中有15 位出現雙峰現象，至于為何會出現雙峰現象，可能是因為雙氯芬酸鈉存在著特殊的吸收機制，體內吸收存在腸肝循環，還有可能是因為藥物進入人體后，一部分藥物進入淋巴，濃度下降后又從淋巴緩慢釋放，因此出現雙峰現象。也有學者認為，藥物劑型的不同也可能導致吸收機制的差異。研究發現，當雙氯芬酸鈉采用緩釋膠囊劑型時，并沒有出現雙峰現象，因此雙峰現象出現的真正原因還有待進一步研究。

2）不同劑型對藥代動力學的影響

雙氯芬酸鈉的劑型有多種，包括片劑、注射劑、栓劑等。不同劑型雙氯芬酸鈉的吸收速率、藥物達峰時間、達峰濃度等都存在著相當大的差異性。比較雙氯芬酸鈉遲效制劑和腸溶片吸收機制的不同，受試者口服遲效制劑及腸溶片制劑，兩者含量均為100 mg /片，結果證明口服后遲效制劑能明顯推遲達峰時間，降低峰濃度，平均滯留時間也要大于腸溶片。相比較而言，遲效制劑能夠延長藥物的作用時間，降低血藥濃度，從而減輕其毒副作用。栓劑和膠漿劑是另外兩種劑型，兩者均通過直腸給藥，直腸給藥能夠有效使藥物達到快速退熱與止痛的療效，具有顯效快、療效高的特征。而這兩者當中，膠漿劑又優于栓劑，在相同劑量下，藥物達峰時間早，峰濃度高。

不良反應^[3]

?1.胃腸道反應：常見的有胃腸不適、惡心、嘔吐、胃痛等，消化道潰瘍或胃腸道出血偶有報道。

2.其他反應：可出現瘙癢、水腫、皮疹、頭痛、眩暈、困倦、黃疸等不良反應。

3.肝腎損害、潰瘍病、高血壓、心臟病患者慎用。妊娠頭3個月及對阿司匹林或其他非甾體抗炎藥引起哮喘、蕁麻疹或其他過敏反應的患者禁用。

制備^[2]

一種雙氯芬酸鈉的合成方法，包括以下步驟：

1)雙氯芬酸甲酯的制備：將鄰溴苯乙酸甲酯(4.6g，0.02mol)，2，6-二氯苯胺(8.2g，0.05mol)，碘化亞銅 (0.77g，0.004mol)，無水碳酸鉀(5.6g，0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反應瓶中，在 氮氣保護下，130℃攪拌下回流反應40h，反應完畢后加入活性炭，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮 至干。殘留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷卻結晶，抽濾，干燥得白色固體5.2g(雙氯芬酸甲 酯)，收率83.1％。熔點：101～102℃，HPLC測定含量大于98％。

(2)雙氯芬酸鈉的合成：將氫氧化鈉(1.2g，0.03mol)，甲醇(40ml)置于反應瓶中，于攪拌下加入雙氯芬酸 甲酯(3.1g，0.01mol)，60℃反應10h，反應完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(20ml)加熱溶 解，于冰水浴中冷卻結晶，抽濾，干燥得粗品，粗品用去離子水重結晶，活性炭脫色，得白色 結晶性粉末3.04g，熔點：283～285℃，收率95.5％。上述反應的總收率以鄰溴苯乙酸甲酯計算為79.4％。

主要參考資料

[1] 雙氯芬酸鈉的研究進展

[2] CN201711184410.6一種雙氯芬酸鈉的合成方法

[3] 臨床常用藥物