15186-48-8 / (R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛的兩種制備方法

背景及概述^[1]

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛又叫R-甘油醛縮丙酮，是合成吉西他濱的中間體。鹽酸吉西他濱是一種人工合成的新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，該品首先由美國EliLilly公司開發研制，商品名“健擇"。鹽酸吉西他濱可抑制 DNA的合成。

制備^[1-2]

報道一、

Step1,T1的合成：

向反應釜中加入D-異抗壞血酸250kg、丙酮600kg、2，2-二甲氧基丙烷 300kg、對甲苯磺酸5kg，控制在10～30℃之間，反應5小時結束反應，向釜中加入6kg三乙胺，并控制溫度在50℃以下，減壓將反應溶劑蒸干，進入下一步操作；

Step2,T2的合成：

開啟攪拌，加預先配置好的25％碳酸鈉水溶液1000kg及消泡劑3kg，控制在20～30℃之間，滴加550kg18％～25％雙氧水，滴加完畢后，緩慢升溫至 40℃，保溫反應5小時后，向反應釜中加過氧化氫酶3kg將雙氧水除盡，進入下一步操作；

Step3, (R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛(T3)的合成：

將350kg三水乙酸鈉加入反應釜中，滴加冰醋酸80kg后，滴加10～15％次氯酸鈉水溶液1200kg，控制溫度在25～45℃。滴加完畢后反應1小時后，用硫代硫酸鈉將次氯酸鈉除盡，減壓下40℃以內將水蒸干，再用1000kg二氯甲烷攪洗固體兩次，離心，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥1小時。過濾，有機相40℃以下將溶劑蒸干，得無色油狀液體為T3粗品，再減壓蒸餾得無色產品T3約150kg。

報道二、

向潔凈的反應器中依次加入二氯甲烷220g，雙丙酮-D-甘露醇23g，18-冠-6-醚0.23g，TEMPO 0.4g，攪拌混合均勻后緩慢降溫至10℃，開始滴加質量百分數為10wt％的次氯酸鈉水溶液72g，滴加過程中控制反應體系的溫度在15℃以下，滴加完畢后，繼續反應使溫度在30℃～32℃的條件下保溫進行氧化反應1h，反應結束后，靜置、分層，除去水層，收集的有機層用50g水洗一次，分層除去水層，收集的有機層加入20g無水硫酸鈉后攪拌進行干燥處理30min，抽濾，收集濾液，將濾液進行減壓濃縮除去溶劑，得到的濕品進行烘后，得到干品(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛22.1g，收率97％，氣相含量為99.2％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202010607559.6 一種抗腫瘤藥物鹽酸吉西他濱中間體的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201810363250.X 一種R-甘油醛縮丙酮的制備方法