150322-73-9 / 普拉格雷的藥理作用是什么

背景及概述^[1]

目前抗血小板藥物主要包括3類，即水楊酸、噻吩吡啶和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅱa)拮抗劑。而腺苷二磷酸(ADP)受體抑制劑的出現(xiàn)是抗血小板治療的一個重要里程碑，它能同時抑制血小板的激活和聚集。Wiviott等[2]經(jīng)臨床研究證明，噻吩吡啶類藥物(主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷等)口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)過代謝生成有效化合物，進(jìn)而抑制血小板的聚集，且毒性低，有較好穩(wěn)定性，尤其是能預(yù)防或治療由血栓、栓塞物引起的疾病。噻氯匹啶作為第1代ADP受體抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，選擇性、不可逆地抑制ADP與其血小板受體的結(jié)合，并防止繼發(fā)性ADP介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集，已經(jīng)顯示其與阿司匹林聯(lián)合治療能顯著降低支架血栓形成的風(fēng)險。

普拉格雷是由第一制藥三共公司和禮來公司聯(lián)合開發(fā)的，它是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。臨床研究證明，普拉格雷具有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血效果，與后者相比，服用新藥的病人心臟病發(fā)作、中風(fēng)、因心臟病死亡的綜合風(fēng)險要低20%，并且見效快，療效好，有良好的耐藥性及生物利用度，毒性也較低。應(yīng)用普拉格雷可以很好地改善和預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，它可以與相關(guān)藥物載體一起使用，載體形式可以是溶液、溶劑、分散劑、延緩劑、乳劑和顆粒等。

藥理作用^[2]

普拉格雷是一個第3代的抑制ADP激活的血小板聚集的藥物，與氯吡格雷相似，普拉格雷選擇性、不可逆地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，從而發(fā)揮抗血小板作用。普拉格雷通過抑制ADP與血小板膜上P2Y12受體的結(jié)合，使血小板細(xì)胞膜糖蛋白上Ⅱb／Ⅲa受體不被暴露，從而抑制血小板聚集。普拉格雷本身無活性，其口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分R-138727。研究表明R-138727可有效抑制ADP與P2Y12受體的結(jié)合，抑制強度與劑量有關(guān)。進(jìn)一步研究表明R-138727可與P2Y12受體上半胱氨酸97和半胱氨酸175之間的雙硫鍵結(jié)合，使P2Y12受體不可逆地失去功能。

藥代動力學(xué)^[2]

普拉格雷口服后吸收快，在小腸水解為R-95913，隨后通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（CYP450）轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物R-138727。普拉格雷主要通過CYP3A4、CYP2B6代謝，也有一部分通過CYP2C19和CYP2C9代謝形成。由于R-138727通過CYP450的多個酶代謝形成，故個別酶的基因差別對R-138727的形成和普拉格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。一次口服普拉格雷60mg后R-138727的達(dá)峰時間為30min，漿峰值濃度（peakplasmaconcentration，cmax）為511μg·L－1（511ng·mL－1），藥物濃度－時間曲線下面積為594μg·h·L－1（594ng·h·mL－1）。普拉格雷10mg，qd，口服7d后cmax為87.4μg·L－1（87.4ng·mL－1），藥物濃度－時間曲線下面積為82.7μg·h·L－1（82.7ng·h·mL－1）。在高脂、高能量飲食后服用藥物濃度－時間曲線下面積無明顯影響，但可使cmax降低49％，達(dá)峰時間延長到1.5h。為使普拉格雷更快地發(fā)揮作用，提倡空腹服用。與氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物更快形成。研究表明一次口服普拉格雷60mg后，其活性代謝產(chǎn)物的達(dá)峰時間明顯快于一次口服氯吡格雷600mg后的達(dá)峰時間。

R-138727的血漿蛋白結(jié)合率為98％，分布容積為40～66L，R-138727的t1／2為7.4h。R-138727進(jìn)一步代謝為無活性代謝產(chǎn)物。68％的普拉格雷以無活性代謝產(chǎn)物形式從腎臟排泄，27％從糞便排泄。對于年齡≥75歲的老人，服用普拉格雷后R-138727的藥物濃度－時間曲線下面積較年齡＜75歲者增加19％。對輕、中度肝功能不全或中度腎功能不全患者的藥動學(xué)和抗血小板聚集作用無明顯影響。對終末期腎功能衰竭患者，普拉格雷的抗血小板聚集作用也無明顯影響。故對終末期腎功能衰竭患者，普拉格雷不需調(diào)整用藥劑量。對體重＜60kg患者，R-138727的藥物濃度－時間曲線下面積較體重≥60kg患者增加30％～40％，因此需對體重＜60kg患者調(diào)整用藥劑量。性別對普拉格雷的藥動學(xué)無明顯影響。

藥物相互作用^[2]

普拉格雷與阿托伐他汀（atorvastatin）、低分子肝素（LMWH）合用時對其藥動學(xué)和抗血小板聚集作用無影響；與肝素（heparin）、華法林（warfarin）合用時可使出血危險性增加，值得注意。由于普拉格雷經(jīng)CYP450的多個酶代謝，CYP3A4的誘導(dǎo)藥和抑制藥對其藥動學(xué)無明顯影響。

用法與用量^[3]

口服，推薦負(fù)荷劑量為60mg，維持劑量10mg，qd；≥75歲的老年人或體重<60kg的患者維持劑量可降至5mg，qd。

不良反應(yīng)^[3]

除發(fā)生率>2.5%的常見不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、高/低血壓、房顫、心動過緩、外周水腫、咳嗽、呼吸困難、頭痛、頭暈、發(fā)熱、背痛、胸痛、疲勞、皮疹以及白細(xì)胞減少等與氯吡格雷相似外，普拉格雷的主要不良反應(yīng)為出血問題，包括鼻出血、胃腸道出血、咯血、皮下出血、各種操作后出血、腹膜后出血以及視網(wǎng)膜出血等。TRITON-TIMI38研究[2]表明，嚴(yán)重出血者普拉格雷組146例，發(fā)生率2.4%；氯吡格雷組111例，發(fā)生率1.8%，HR1.32(95%CI1.03～1.68)，P=0.03；其中危及生命的出血，普拉格雷與氯吡格雷之比為1.4%∶0.9%，HR1.52(95%CI1.08～2.13)，P=0.01，其中非致死性出血兩組比1.1%∶0.9%HR1.25(95%CI0.87～1.81)，P=0.23；致死性出血，兩組比為0.4%∶0.1%，HR4.19(95%CI1.58～11.11)，P=0.002。以主要與次要出血綜合相比，普拉格雷組多于氯吡格雷組，HR1.31(95%CI1.11～1.56)，P=0.002；但全病因死亡普拉格雷組為12.2%，低于吡格雷組的3.9%，HR0.87(95%CI0.79～0.95)，P=0.004。此外，心血管死亡率兩組相似，普拉格雷組死亡142例，占2.2%；氯吡格雷組151例，占2.4%，兩組HR0.94(95%CI0.75～1.18)，P=0.59，無統(tǒng)計學(xué)意義。另本品的效益/風(fēng)險比與患者年齡、體重以及原有疾病密切相關(guān)，≥75歲的老年人，其HR0.99，P=0.92，即使用藥效益/風(fēng)險相當(dāng)，亦未獲益。體重<60kg的患者其HR1.03，P=0.89，也未獲益。如原有腦卒中或暫時性腦缺血的患者，用本品后出血風(fēng)險增加，HR1.54，P=0.04。其他與出血無關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，普拉格雷與氯吡格雷兩組發(fā)生率分別為22.5%和22.8%(P=0.52)；兩組停藥率分別為4.7%和5.0%(P=0.37)；另還有血小板減少兩組發(fā)生率分別為0.3%和0.3%(P=0.86)；白細(xì)胞減少組發(fā)生率分別為0.1%和0.2%(P=0.02)；結(jié)腸癌兩組發(fā)生率分別為0.2%和0.1%(P=0.03)。因此，F(xiàn)DA要求企業(yè)在說明書中加入警告：具有出血高風(fēng)險的患者如有心腦血管病史者、糖尿病史者、活動性病理性出血疾病者，≥75歲的老年人，體重<60kg的患者以及正在應(yīng)用華法林、肝素、纖溶蛋白制劑和長期服用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的患者，均應(yīng)禁用或不推薦使用。如有可能，在施行任何手術(shù)之前7d亦應(yīng)停用本品。

注意事項^[3]

本品屬妊娠期用藥安全性B類，孕婦與哺乳期婦女應(yīng)權(quán)衡利弊后使用。

制備^[4]

一種人工合成普拉格雷的方法：

步驟1：α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴(化合物2)的制備：在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的100ml四口燒瓶內(nèi)，放入鄰氟芐基環(huán)丙基酮(13.1g)、醋酸(40ml)，于60-85℃條件，采用分批投料的方式，于2小時內(nèi)將二溴海因(12.1g)與偶氮二異丁腈(0.66g)投入到反應(yīng)體系中去。投料結(jié)束后保溫攪拌25分鐘。冷卻，蒸餾除去大部分乙酸。濃縮液加入乙酸乙酯(40ml)、水(40ml)，分液。有機層用依次用飽和Na2SO3(20ml)、飽和NaHCO3(20ml)，飽和食鹽水(20ml)洗滌。無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾濃縮濾液，得到褐色油狀物21.1g，收率83.5％，純度74.8％。

步驟2：5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)2-氧-2，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的1000ml四口燒瓶內(nèi)，放入步驟1得到的α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴(25.7g)、2-氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶對甲苯磺酸鹽(37.6g)、碳酸氫鈉(33.6g)、溴化鈉(1.0g)、四丁基溴化銨(3.2g)、DMF(150ml)。于40-55℃，氮氣保護(hù)條件攪拌45分鐘，冷卻。加入乙酸乙酯(200ml)、水(300ml)，分液。有機層用依次用水(300ml)、飽和食鹽水(100ml)洗滌。無水硫酸鎂干燥，硅膠床脫色，過濾，減壓蒸餾濃縮濾液，得到褐色膠狀物26.75g，收率94.5％，純度87.46％。

步驟3：2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備

在裝有機械攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗的500ml四口燒瓶內(nèi)，放入步驟3、例4或例5得到的5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)2-氧-2，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(中間體3，18.76g))、DMF(60ml)。氮氣保護(hù)，冰水浴條件，注入三乙胺(17.17g)。控制溫度-10～5℃，于30分鐘內(nèi)緩慢滴入乙酸酐(17.34g)。滴加完畢，保溫攪拌10分鐘，然后于室溫條件攪拌2小時。加入乙酸乙酯(100ml)、水(150ml)，分液。有機層用依次用水(150ml)、飽和NaHCO3(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌。無水硫酸鎂干燥，硅膠床脫色，過濾，減壓蒸餾濃縮濾液，得到褐色膠狀物26.10g。

步驟4普拉格雷精制

步驟3得到的普拉格雷膠狀物26.10g加入乙醇(70ml)，氮氣保護(hù)，室溫攪拌12小時，結(jié)晶析出固體，過濾得到類白色固體12.2g，收率56.0％，純度97.02％。產(chǎn)物以乙醇(33ml)再重結(jié)晶一次，得到白色固體10.6g，熔點為123℃，純度99.75％。

主要參考資料

[1] 新一代血小板抑制劑———普拉格雷

[2] 新型抗血小板藥物：普拉格雷

[3] 第三代抗血小板藥普拉格雷

[4] CN200910170675.X一種人工合成普拉格雷的方法