手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
金剛烷胺和鹽酸金剛乙胺同屬抗流感病毒藥物中M2蛋白抑制藥，其作用靶點(diǎn)為流感病毒M2蛋白，作用機(jī)制為通過干擾M2離子通道活性，抑制病毒脫殼而抑制病毒復(fù)制。與神經(jīng)氨酸酶抑制藥相比，該類藥物作用于病毒復(fù)制的更早期。鹽酸金剛乙胺具有在室溫環(huán)境下儲存穩(wěn)定性極好的優(yōu)點(diǎn)，是目前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防(成人和兒童)和治療甲型流感的藥物。
鹽酸金剛乙胺是金剛烷胺的衍生物，1993年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，2001年由國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)在我國上市，商品名立安®(由浙江康裕制藥有限公司生產(chǎn)，深圳健安醫(yī)藥有限公司總經(jīng)銷)。
主要對A型流感病毒有活性，可抑制病毒的增殖。預(yù)防和治療作用兼有。可能是抑制病毒顆粒在宿主細(xì)胞中脫殼和在病毒復(fù)制早期發(fā)揮作用。對其他型流感僅有微弱作用。
本品吸收完全，口服后tmax為3～8h。給藥100mg，2次/d，血藥濃度最低值為150～470μg/ml，于5d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。主要在肝中代謝，尿中僅排出原形藥25%。平均t1/2為25h。蛋白結(jié)合率為40%。腎功能不全者t1/2延長。
1.鹽酸金剛乙胺預(yù)防甲型流感的適用人群
使用鹽酸金剛乙胺預(yù)防甲型流感的適用人群包括5大類。(1)高危人群：易發(fā)流感并發(fā)癥的高危人群在接種流感疫苗2wk后才產(chǎn)生抗體，初次接種流感疫苗的兒童則需6wk，在接種疫苗至產(chǎn)生抗體期間，應(yīng)給予藥物預(yù)防，其并不影響流感疫苗的免疫反應(yīng)，而接種疫苗與口服鹽酸金剛乙胺聯(lián)合應(yīng)用更有效、經(jīng)濟(jì)；(2)與高危人群密切接觸者：如患者的家庭成員、醫(yī)務(wù)人員及康復(fù)機(jī)構(gòu)工作人員等，若當(dāng)時的流感為流感病毒變種引起，則該類人群無論是否接種過流感疫苗均應(yīng)全部服藥加以預(yù)防。
因流感是一種常見的院內(nèi)感染，于爆發(fā)期間對醫(yī)務(wù)人員予以接種疫苗，對于保護(hù)長期住院患者免受感染是有效的，也可口服鹽酸金剛乙胺加以預(yù)防，若未接種疫苗的醫(yī)務(wù)人員在流感期間與感染者接觸，建議其立即接種疫苗并接受鹽酸金剛乙胺共14d的藥物預(yù)防；(3)免疫缺陷者：高危人群且伴免疫缺陷者，因抗體產(chǎn)生不足，應(yīng)采取藥物預(yù)防，包括HIV感染者及艾滋病患者，但目前尚無該類人群采取藥物預(yù)防的療效及抗流感病毒藥物與抗HIV藥物相互作用的報道；(4)不適于接種流感疫苗的高危人群；(5)其他正常人群。
2.預(yù)防作用
鹽酸金剛乙胺預(yù)防用藥時間的長短應(yīng)根據(jù)其療效、費(fèi)用及可能產(chǎn)生的副作用予以綜合考慮，若欲達(dá)最佳的預(yù)防效果，應(yīng)在流感流行期間每日服用，若兼顧考慮療效及費(fèi)用，則宜選在流行高峰期服用。藥物治療與預(yù)防是控制集體發(fā)病的有效措施，若發(fā)現(xiàn)集體流感病例，對發(fā)病者應(yīng)及時給予藥物治療以降低病毒的傳播，對集體內(nèi)其他人(無論其是否接種過流感疫苗)均應(yīng)予以藥物預(yù)防，且服藥時間至少持續(xù)2wk或爆發(fā)流行結(jié)束后持續(xù)服藥1wk。
鹽酸金剛乙胺適用于治療成人流感，但目前其還未獲得FDA批準(zhǔn)用于兒童流感的治療，因此現(xiàn)僅用于兒童流感的預(yù)防。對于健康成人，在甲型流感發(fā)病48h內(nèi)使用該藥，可減輕癥狀及縮短病程持續(xù)時間。為防止病毒產(chǎn)生耐藥性，患者應(yīng)在病情穩(wěn)定后及時停藥，通常為治療3d～5d后或臨床癥狀與體征消失24h～48h后。
成年人和兒童的預(yù)防用藥：成年人的推薦劑量為0.1g(1片或10ml)，2次/d，對于嚴(yán)重肝功能不全、腎功能衰竭(肌酸酐清除率(Crcl)≤10ml/min)及中老年家庭護(hù)理患者，推薦劑量為0.1g/d(1片或10ml)；對于<10a的兒童，服用本品1次/d，5mg/(kg·次)，但總量不超過0.15g(1.5片或15ml)，對于≥10a的兒童，其用量與成年人相同。
成年人的治療用藥：成年人的推薦劑量為0.1g(1片或10ml)，2次/d，對于嚴(yán)重肝功能不全、腎功能衰竭及老年家庭護(hù)理患者，推薦劑量為0.1g/d(1片或10ml)，在出現(xiàn)臨床癥狀和體征時，服用本品應(yīng)越早越好，在48h內(nèi)服用本品可達(dá)最佳療效，從癥狀開始持續(xù)治療約7d。
可見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及納差。也有過敏、失眠、注意力不集中、頭暈、頭痛、惡夢、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、口干、疲倦等。有過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全、癲癇、精神病史者禁用。孕婦、1歲以下兒童不推薦使用。用藥期間不駕駛、操縱機(jī)器或在鬧市行走。老年人慎用。與抗組胺類、吩噻嗪類、抗抑郁藥合用可增強(qiáng)中樞副作用，值得注意。本類藥物過量可出現(xiàn)激動與幻覺。已證明毒扁豆堿是有效的解毒藥，用量為成人1～2mg，兒童0.5mg，必要時每隔1h重復(fù)1次。
片劑：100mg；糖漿劑：10mg/1ml。
一種鹽酸金剛乙胺的合成方法，包括1-溴金剛烷制備、金剛烷甲酸制備、金剛烷甲酰氯制備、金剛烷甲基酮制備、1-金剛烷甲基酮肟制備、鹽酸金剛乙胺制備、鹽酸金剛乙胺制劑制備，具體步驟包括：
1)1-溴金剛烷制備：在反應(yīng)瓶中，依次加入30g的金剛烷、24mL液溴，在85℃反應(yīng)6h，再升溫至110℃，油浴反應(yīng)3h，放置過夜，蒸餾回收液溴，再用20mL飽和亞硫酸氫鈉溶液還原余下的溴，過濾，濾餅水洗至中性，干燥，甲醇重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶44g，收率93％，即為1-溴金剛烷；
2)金剛烷甲酸制備：向燒瓶中加入98％的濃硫酸50mL，攪拌，保持溫度為5-10℃，加入1-溴金剛烷2.2g、四氫呋喃50mL，快速攪拌下，以0.7mL/min的速度滴加甲酸4.5mL，滴加完畢后，保持溫度在5-10℃，反應(yīng)3h，將反應(yīng)液倒入冰水中，靜置，過濾白色固體物，干燥，將所得白色固體物溶于乙醚，用氫氧化鈉提取，再用稀鹽酸酸化，干燥，得到白色的1-金剛烷甲酸沉淀1.7g，收率95％；
3）金剛烷甲酰氯制備：在三口燒瓶中加入金剛烷甲酸1.8g和3.6mL二氯亞砜，加熱至80℃，回流反應(yīng)2h，真空蒸餾回收二氯亞砜，然后加入苯5mL×2進(jìn)行萃取，所得萃取液直接用于下一步反應(yīng)；
4）金剛烷甲基酮制備：在三口燒瓶中加入0.10g三甲基鋁，0.01g甲酸鈰，然后以0.25mL/min滴加金剛烷甲酰氯的苯溶液，使金剛烷甲酰氯與三甲基鋁反應(yīng)生成金剛烷甲基酮，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中得淺黃色的化合物，然后過濾、100℃干燥5h，得淺黃色沉淀金剛烷甲基酮1.95g，收率為90％。
甲酰氯中的氯原子和C＝O雙鍵中氧原子具有強(qiáng)吸電子能力，呈負(fù)電性，而與氯原子和氧原子相連的碳原子，具有正電性，極易與三甲基鋁中的碳正離子或自由基結(jié)合，生成甲基酮基團(tuán)，由于三甲基鋁活性極高，反應(yīng)激烈很難控制，甲酸鈰與三甲基鋁的共同作用，配合苯溶液，可以先形成配合物，然后形成甲基酮基團(tuán)，從而減緩反應(yīng)的激烈程度，使反應(yīng)體系環(huán)境變得溫和，易于控制，同時減少副產(chǎn)物的發(fā)生，提高反應(yīng)收率；
5）1-金剛烷甲基酮肟制備：在反應(yīng)瓶中，加入鹽酸羥胺1.9g、吡啶10mL和無水乙醇10mL，加熱到100℃，溶液呈均相，加入1.42g金剛烷甲基酮，回流2h，蒸餾得固體物，10mL去離子水洗，過濾，干燥，得1-金剛烷甲基酮肟1.57g，收率97％；
6）鹽酸金剛乙胺制備：在壓力釜中，加入1-金剛烷甲基酮肟1.89g、冰醋酸40mL、改性鈀炭催化劑0.9g和偏酒石酸0.1g，在室溫和0.40MPa氫氣壓力下，連續(xù)反應(yīng)18h，過濾除去催化劑和偏酒石酸，濾液濃縮至原來體積的四分之一，加去離子水30mL，再加1mol/L的氫氧化鈉調(diào)pH9-10，用45mL二氯甲烷提取三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，通干燥的氯化氫氣體，得鹽酸金剛乙胺2.05g，收率95％。
二氧化鈦-活性炭載體表面呈弱酸，偏酒石酸與二氧化鈦-活性炭復(fù)合載體的存在，可以產(chǎn)生協(xié)同增效作用，一方面提高復(fù)合載體上活性組分的分散度和催化劑的表面性質(zhì)，同時，還使負(fù)載在復(fù)合載體上的金屬鈀發(fā)生氫溢流現(xiàn)象，從而縮短C＝N雙鍵加氫的反應(yīng)時間，提高反應(yīng)速率，并增加金屬鈀催化加氫活性，提高反應(yīng)收率。
[1] FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療甲型流感的藥物—鹽酸金剛乙胺
[2] 新全實(shí)用藥物手冊
[3] CN201811016950.8一種鹽酸金剛乙胺的合成方法