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L-2-氨基丁酸是抑制人體神經信息傳遞的天然氨基酸,是重要的化工原料和醫藥中間體,已成為多種手性藥物的重要手性中間體,廣泛應用于藥物合成,例如 L-2-氨基丁酸是合成新型抗癲癇藥左乙拉西坦的主要生產原料,也是合成抑菌抗結核藥乙胺丁醇鹽酸鹽的關鍵手性前體。
目前合成手性中間體的方法主要有化學合成和拆分,存在著污染大、原料利用率低、重金屬殘留、成本高等系列問題。而酶法合成手性中間體有著天然的優勢,不僅原料利用率高(如上述小試得率為 97%以上),ee 值高(>99%),無重金屬殘留,而且污染小、能耗低,環保壓力小,生產成本低。
L-2-氨基丁酸的制備方法已有化學法和生物方法,傳統的化學法因生產成本高而失去競爭力。生物酶催化法因效率高、專一性強而得到廣泛的應用。在酶法生產 L-2-氨基丁酸的工藝中,轉氨酶報道最多,然而轉氨過程為動態平衡,反應的最高轉化率僅為 50%。工藝改進后可以提高反應的轉化率,但是會引入與產物 L-2-氨基丁酸性質相似的副產物,影響產物的進一步純化,因此不利于工業化生產。
本項目通過“一鍋法”以 L-蘇氨酸為底物利用輔酶再生循環實現 L-2-氨基丁酸的高效生產。該工藝路線簡單,操作方便,轉化率高(>97%),無其他副產物生成。此外,該工藝利用輔酶再生循環技術,降低輔酶 NAD 的使用量,可降低工藝成本。
目前,左乙拉西坦在全球超過66個國家和地區上市,全球有超過100萬人的治療記錄,是目前美國癲癇治療中應用最多的新型抗癲癇藥物。隨著 2007 年 3 月正式在中國上市,表現了非常強的替代趨勢,樣本醫院銷售市場占有率從 8%增長到 2014 年一季度的 21%,屬于國內醫保乙類產品,終端市場規模 5 億元左右。目前國內已有 3 家企業 同時獲批生產左乙拉西坦,包括深圳信立泰藥業、重慶圣華曦藥業和京新藥業。
L-2-氨基丁酸主要用于制備-S-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(簡稱 ABA,Sabam),是合成抗癲癇藥左乙拉西坦的關鍵中間體。左乙拉西坦專利已經到期,仿制藥將大量涌現,保守估計年用 L-2-氨基丁酸的量約達 2500-3000 噸。
以L-蘇氨酸作為原料通過“一鍋法”酶法生產L-2-氨基丁酸,反應時間為7-8 h,已實現 L-2-氨基丁酸轉化率超過 97%,產物濃度 80g/L,ee>99%。整個反應過程不需要復雜的反應器,完全在常壓、常溫(30℃)下進行。此外,該工藝耦合了輔酶再生體系,在一株工程菌中同時表達反應所需的所有酶,并利用全細胞進行催化,使得在轉 化體系內不需要額外添加輔酶,從而降低了生產成本。
來源:科技產業網