149198-47-0 / (3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環(huán)丁-1-甲酸叔丁酯的制備

背景及概述^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環(huán)丁-1-甲酸叔丁酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于制備多西他賽。多西他賽屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的一種新的抗腫瘤藥物，相對(duì)紫杉醇有更強(qiáng)的腫瘤殺傷作用，其吸收更快，作用時(shí)間更長(zhǎng)，是一種新的活性更強(qiáng)的紫杉醇類衍生物。在世界80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市，臨床應(yīng)用于乳腺癌，卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等。

制備^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環(huán)丁-1-甲酸叔丁酯制備如下：

（1）苯甲醛10.6g（0.1mol）溶解于50ml四氫呋喃，加入4A分子篩15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g（0.08mol），氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?0小時(shí)，過濾，減壓除去四氫呋喃和過量的苯甲醛得亞胺中間體Ⅰ14g；淡黃色油狀物；

（2）上步所得亞胺中間體Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降溫至-20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次緩慢滴加入反應(yīng)體系，保溫30分鐘，升溫至0℃保溫2小時(shí)，再升至20℃反應(yīng)10小時(shí)，用200ml二氯甲烷稀釋，10%鹽酸20ml洗滌，10%碳酸鈉水溶液20ml洗滌，有機(jī)層10g無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）共60ml重結(jié)晶，得到類白色固體氮雜環(huán)丁酮中間體Ⅱa和Ⅱb18g；

（3）上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速攪拌下緩慢滴加石油醚400ml，15℃攪拌10小時(shí)，減壓抽濾，用20ml石油醚洗滌濾餅，得Ⅱa 11.5g；

（4）11.5g（0.038mol）Ⅱa溶解于2mol/L的氫氧化鉀水溶液40ml，40℃攪拌48小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)基本進(jìn)行完全，二氯甲烷100ml分兩次提取，有機(jī)相無水硫酸鎂10g干燥，過濾除去固體，加入吡啶4g降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保溫1小時(shí)，室溫反應(yīng)10小時(shí)，加入5g活性炭攪拌30min，過濾，濾液減壓除去二氯甲烷得到(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環(huán)丁-1-甲酸叔丁酯，為無色液體， 12.8g，純度98.63%。

主要參考資料

[1] CN201010177213.3 一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法