148553-50-8/普瑞巴林的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，劑型包括膠囊劑和口服溶液劑。美國(guó)FDA于2004年12月批準(zhǔn)普瑞巴林用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛，2005年6月又被批準(zhǔn)用于局限性癲癇的輔助治療，2007年6月還被FDA批準(zhǔn)為首個(gè)治療纖維肌痛的藥物。此外，2006年3月歐洲藥品管理局（EMA）還批準(zhǔn)普瑞巴林用于焦慮癥（長(zhǎng)期焦慮或神經(jīng)過(guò)敏）。

1 臨床應(yīng)用

1.1 局限性癲癇

French等通過(guò)對(duì)453例局限性癲癇患者進(jìn)行意向性分析，認(rèn)為普瑞巴林（50、150、300和600mg·d-1，bid）輔助治療局限性癲癇效果顯著，且呈劑量依賴(lài)性，并發(fā)現(xiàn)由于發(fā)生藥品不良反應(yīng)而產(chǎn)生的停用率分別為7%（50mg·d-1），1%（150mg·d-1），14%（300mg·d-1）和24%（600mg·d-1）。普瑞巴林還可以改善癲癇患者的睡眠質(zhì)量，而且這種作用與癲癇發(fā)作控制與否無(wú)關(guān)。

此外，比較普瑞巴林300mg 與加巴噴丁1200mg以及普瑞巴林600mg與加巴噴丁1800mg治療局限性癲癇的效果的結(jié)果表明，普瑞巴林優(yōu)于加巴噴丁。

1.2 帶狀皰疹后神經(jīng)痛

Dworkin等對(duì)173例患有帶狀皰疹后神經(jīng)痛3個(gè)月以上的患者進(jìn)行了為期8周的臨床試驗(yàn)研究。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，普瑞巴林（300、600mg·d-1）能明顯緩解疼痛，降低McGill疼痛問(wèn)卷中感覺(jué)項(xiàng)和情感項(xiàng)得分，并能改善睡眠。不良反應(yīng)強(qiáng)度主要為輕度和中度。

1.3 糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛

一項(xiàng)為期14周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)將317例糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變患者隨機(jī)分為3組，包括安慰劑組和普瑞巴林低、高劑量組（300、600mg·d-1）。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，普瑞巴林能明顯降低疼痛，用藥第1周患者疼痛癥狀和睡眠質(zhì)量即有所改善。

另有研究表明，在治療糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛方面，普瑞巴林與度洛西汀無(wú)顯著差別。

1.4 纖維肌痛

普瑞巴林作為第一個(gè)治療纖維肌痛的藥物，于2007年6月21日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。纖維肌痛的典型癥狀是慢性疼痛，同時(shí)伴有肌強(qiáng)直和壓痛。美國(guó)每年大約有300～600萬(wàn)人患有此病，主要為女性，特別是中青年女性。通過(guò)對(duì)1800例患者進(jìn)行雙盲法、臨床對(duì)照試驗(yàn)研究，確定纖維肌痛的治療劑量為300或400mg·d-1。

1.5 社交焦慮障礙

大劑量應(yīng)用普瑞巴林可治療社交焦慮障礙。Feltner等選取329例符合“美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）社交焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn)”的社交焦慮障礙患者，進(jìn)行了11周的雙盲實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，每天給予600mg普瑞巴林，Liebowitz社交焦慮量表（LSAS）總分顯著降低，而給予450和300mg·d-1，變化不明顯。3個(gè)劑量均能引起嗜睡和頭暈等不良反應(yīng)。

1.6 其他還有文獻(xiàn)報(bào)道

普瑞巴林對(duì)不寧腿綜合征、手術(shù)后疼痛、燒傷后疼痛、頑固性頸痛、偏頭痛有效。

2 普瑞巴林的不良反應(yīng)

2.1 過(guò)敏樣反應(yīng)

2007年澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布的安全信息中提示，在澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢(xún)委員會(huì)（ADRAC）數(shù)據(jù)庫(kù)中，普瑞巴林引起過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告占所有普瑞巴林不良反應(yīng)報(bào)告的13%，共有22例（男女比例為8:14），包括過(guò)敏樣反應(yīng)和7例過(guò)敏性皮疹，此外還包括眼瞼、舌、口、面部、嘴唇或上呼吸道血管性水腫，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸困難。

在普瑞巴林說(shuō)明書(shū)中的禁忌癥部分，已經(jīng)說(shuō)明禁用于對(duì)普瑞巴林及其輔料過(guò)敏的患者。處方醫(yī)師在開(kāi)普瑞巴林時(shí)，應(yīng)警惕在用藥的早期和增加劑量后可能出現(xiàn)急性過(guò)敏反應(yīng)。

2.2 自殺行為

2008年1月，美國(guó)FDA已對(duì)11種用于治療癲癇、精神失常和其他疾病的藥物的安全性（可能引起自殺行為或自殺傾向）進(jìn)行了分析。使用抗癲癇藥物的患者產(chǎn)生自殺行為或自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)（0.43%）是使用安慰劑組（0.22%）的2倍。在開(kāi)始使用抗癲癇藥物1周后，就可以觀察到該不良反應(yīng)的增加，并一直持續(xù)到24周，11種藥物的結(jié)果基本一致。

與患有精神失常或其他疾病的患者相比，患有癲癇癥的患者使用藥物后自殺危險(xiǎn)度較高。醫(yī)護(hù)專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有正在使用或開(kāi)始使用抗癲癇藥物的患者，一旦發(fā)現(xiàn)其有自殺傾向、自殺行為或抑郁癥應(yīng)立即處理。

這11種藥物包括：卡馬西平、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、丙戊酸鹽、唑尼沙胺。盡管這次分析的11種藥物只是所有抗癲癇藥物的一部分，但是美國(guó)FDA希望都應(yīng)警惕所有抗癲癇藥引起自殺的風(fēng)險(xiǎn)，并希望修改標(biāo)簽。

2009年4月，美國(guó)FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）修改了普瑞巴林膠囊的安全性標(biāo)簽，增加了安全性警告。提示普瑞巴林能引起自殺行為和自殺觀念，使用該藥時(shí)應(yīng)密切觀察患者的情緒變化以及是否出現(xiàn)抑郁、自殺傾向或行為。

2.3 性功能障礙

有文獻(xiàn)報(bào)道普瑞巴林可引起性功能障礙。已經(jīng)觀察到5例輕、中度男性勃起功能障礙的病例。

2.4 血管性水腫

普瑞巴林可引起血管性水腫，甚至威脅生命。癥狀還包括面部、口腔、頸部水腫。患者同時(shí)服用其他容易導(dǎo)致血管性水腫的藥物會(huì)增加普瑞巴林的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 戒斷反應(yīng)和藥物依賴(lài)性

突然停藥會(huì)增加癲癇發(fā)作頻率，產(chǎn)生戒斷癥狀，如惡心、頭痛、腹瀉。因此，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減少用量，至少1周以上。

普瑞巴林還可能使患者產(chǎn)生欣快感，盡管該藥不存在與藥物濫用相關(guān)的活性作用位點(diǎn)，但美國(guó)司法部緝毒局（DEA）將該藥列入管制藥品（1970 年美國(guó)發(fā)布的《管制藥品法》，CSA），受美國(guó)衛(wèi)生與人類(lèi)服務(wù)部（DHHS）控制。

2.6 磷酸激酶增加

普瑞巴林可引起磷酸激酶增加（≥3倍正常值上限）和橫紋肌溶解，原因尚不明確。一旦出現(xiàn)肌病，或磷酸激酶水平升高，應(yīng)立即停藥。

2.7 房室傳導(dǎo)時(shí)間 (PR 間期) 延長(zhǎng)

普瑞巴林使用劑量≥300mg·d-1，可能導(dǎo)致PR間期延長(zhǎng)（平均增加3～6ms）。

2.8 其他

文獻(xiàn)報(bào)道的與使用普瑞巴林有關(guān)的不良反應(yīng)還包括頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、外周性水腫、體重增加、口干、顫抖、頭痛、便秘、食欲增加、血小板減少、視力模糊、意識(shí)模糊、抽搐、健忘、語(yǔ)言障礙、肌痙攣、關(guān)節(jié)痛、背痛等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還觀察到普瑞巴林可導(dǎo)致腫瘤。

3 普瑞巴林的合理使用

3.1 使用劑量

由于普瑞巴林的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性，因此如何在保證藥效的基礎(chǔ)上，盡可能地降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率值得探討。下面針對(duì)普瑞巴林不同的適應(yīng)癥，給出合理的使用劑量，供臨床參考：

限性癲癇發(fā)作：起始劑量150mg·d-1，分2～3次服用，最大量為600mg·d-1。由于研究資料不完善，尚未得出最佳使用劑量。

帶狀皰疹后神經(jīng)痛：起始劑量150mg·d-1，分2～3次服用，1周后增加劑量到300mg·d-1，維持劑量在150～300mg·d-1，增加到600mg·d-1，不會(huì)增加療效，反而增加不良反應(yīng)。

糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛：起始劑量150mg·d-1，分3次服用，1周后增加劑量到300mg·d-1，繼續(xù)增加劑量不會(huì)增加療效，反而增加不良反應(yīng)。

纖維肌痛：起始劑量150mg·d-1，分2次服用，1周后增加劑量到300mg·d-1，推薦維持劑量300～450mg·d-1。腎損害患者（Clcr＜60mL·min-1）應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整使用劑量。

綜上所述，為了降低普瑞巴林的風(fēng)險(xiǎn)，使用劑量應(yīng)維持在300mg·d-1，最大不應(yīng)該超過(guò)600mg·d-1，腎損害患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整使用劑量。18歲以下人群用藥安全性尚未確定，建議慎用。

3.2 藥物相互作用

普瑞巴林與其他藥物聯(lián)用時(shí)，可能增加某些藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 結(jié)語(yǔ)

普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作療效較好，對(duì)其他病理性疼痛也有效果。

由于慢性疼痛，尤其是慢性神經(jīng)性疼痛的治療一直是個(gè)難題，故此普瑞巴林在慢性疼痛方面的治療作用得到了越來(lái)越多的關(guān)注。臨床應(yīng)根據(jù)普瑞巴林適應(yīng)癥選擇最佳劑量，最大劑量不應(yīng)超過(guò)600mg·d-1。根據(jù)美國(guó)FDA的研究結(jié)果，癲癇癥患者使用普瑞巴林后自殺危險(xiǎn)度較高，此類(lèi)患者應(yīng)根據(jù)效益 - 風(fēng)險(xiǎn)比合理使用普瑞巴林。