14794-31-1/丁二酸單乙酯酰氯的應用

背景及概述^[1][2]

丁二酸單乙酯酰氯是一種重要的醫藥中間體，它是生產紅霉素琥珀酸單乙酯的主要原料。紅霉素是一種療效較好的大環內酯類抗生素藥物，但患者口服后易出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等副作用。而琥珀乙紅霉素對胃腸道刺激小，既能保持紅霉素較好的療效，又降低了副作用，是大環內酯藥物中最具開發前途的抗生素類藥品，隨著市場對抗生素類藥品需求的不斷增加，丁二酸單乙酯酰氯的需求量也必然會上升。所以，丁二酸單乙酯酰氯作為一種醫藥中間體不僅在國內有廣闊的前景，國外也有潛在的市場。

應用^[3-5]

丁二酸單乙酯酰氯是一種重要的醫藥中間體，它是生產紅霉素琥珀酸單乙酯的主要原料。其它應用舉例如下：

1. 制備一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯，

包括如下步驟：在反應容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300—350rpm，分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50--55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10--13℃，保持攪拌速度20—25h，將反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用鹽溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯(1)；步驟所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質量分數為85—90%。

2.制備一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮，

包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入溴化亞錫0.06—0.065mol，干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度160—230rpm，降低溶液溫度至3-5℃，緩慢加入丁二酸單乙酯酰氯0.26mol，滴加時間控制在80—90min，升高溶液溫度至85-92℃，反應50—70min，反應完成后降低溶液溫度至15-20℃，將上述反應溶液倒入到溴化鉀溶液中，溶液溫度控制在2-5℃，控制攪拌速度150—190rpm，保持40—50min后，分出有機層，水層用辛烷提取4—7次，合并辛烷層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌，氯化鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，減壓蒸餾，收集180-185℃的餾分，得苯乙酮；其中，步驟所述的溴化鉀溶液的質量分數為50—65％，步驟所述的辛烷的質量分數為85-90%。

3. 制備一種適用于檸檬黃的人工抗原，屬于生物化工技術領域。

以丁二酸單乙酯酰氯和2，2-二甲基-1，2-二噁烷-4，6-二酮為原料，經過4步化學反應，制得檸檬黃的衍生物TAR；并以該沒含有磺酸基團的檸檬黃衍生物TAR為半抗原，用活性酯法將其與載體蛋白BSA或OVA偶聯，制備檸檬黃的人工抗原，用分光光度法測定偶聯物的偶聯比，并免疫產生針對檸檬黃的特異性抗體，同時建立酶聯免疫檢測方法。

上述方法成功合成了檸檬黃的人工抗原，合成步驟簡潔，有效，完全可用于免疫分析中，為以后人們的研究提供了必需的檸檬黃人工抗原，可以滿足國內對檸檬黃研究的需要。

制備^[1-2，6]

方法1：丁二酸酐與無水乙醇發生酯化反應后，再經氯化亞砜酰化而生成丁二酸單乙酯酰氯，反應方程式如下 :

具體步驟：在裝有冷凝器的 250 ml 三口燒瓶中加入丁二酸酐 10 g(0 .1 mol)，加入一定量的無水乙醇，加熱至回流，從回流開始計時，80 ℃反應 1 h，反應液稍冷卻，減壓蒸出乙醇，于60 ℃滴加氯化亞砜，加完氯化亞砜，升溫至 95 ℃反應3 h，減壓蒸出多余的氯化亞砜，在真空度 0 .3 kPa 下，收集 92 ℃～ 96 ℃餾分，即得丁二酸單乙酯酰氯成品。

方法2：丁二酸單乙酯酰氯(ESC)由丁二酸單乙酯和酰:氯化劑合成，酰氯化劑一般為光氣、三氯化磷、氯化亞砜。光氣有劇毒，盡量避免使用。雖然用三氯化磷作酰氯化劑成本較低，但是三氯化磷純度不夠高，在成品中容易引進雜質，而且副產物亞磷酸不便分離，影響產品質量。氯化亞砜純度高，反應易于控制，蒸餾提純方便，所以實驗用它作酰氯化劑。反應方程式為：

具體步驟：向帶有攪拌器的 250 mL三口燒瓶中加入一定量的丁二酸單乙酯，用恒壓滴液漏斗逐滴加入氯化亞砜，水浴加熱，溫度控制在 30 ～ 60℃，恒溫反應至沒有氣體放出，停止加熱。用 N:aOH 水溶液吸收反應釋放出的 SO2 和 HC l。反應完畢，在 133. 32 Pa 下，減壓蒸餾收集 91 ～ 92℃餾分，稱量，計算產品產率。

方法3：丁二酸單乙酯酰氯的制備方法，反應方程式如下：

合成步驟為：

a）丁二酸單乙酯的合成：反應器中加入丁二酸酐、無水乙醇，及占丁二酸酐質量20%~25%的強酸型苯乙烯系陽離子交換樹脂，加熱到100±2℃，保持此溫度反應3~4h，氣象色譜檢測反應完全，停止反應，趁熱過濾，除去樹脂，濾液靜置冷卻到室溫，有固體析出，再次過濾，固體濾餅為未反應的酸酐，濾液減壓除去里面的水和乙醇，在真空度為2．27kPa下收集146～149℃的餾分，即為丁二酸單乙酯；丁二酸酐與無水乙醇的摩爾比為1：2.0~2.5。

b）丁二酸單乙酯酰氯的合成：向反應器中加入丁二酸單乙酯，控制反應溫度25~30℃，滴加氯化亞砜，加熱，溫度控制在80~100℃，反應至沒有氣體放出，停止加熱，反應完畢，減壓蒸餾收集87~90℃／1lmmHg餾分，即為丁二酸單乙酯酰氯；丁二酸單乙酯與氯化亞砜的摩爾比為1：2.0~2.5。

主要參考資料

[1] 丁二酸單乙酯酰氯的合成

[2] 丁二酸單乙酯酰氯的合成和表征

[3] CN201510969947.8一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法

[4] CN201610827193.7一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法

[5] CN201210477482.0一種適用于檸檬黃的人工抗原的制備方法

[6] CN201010592809.X丁二酸單乙酯酰氯的制備方法