146-56-5 / 鹽酸氟奮乃靜的說(shuō)明書

背景及概述^[1-2]

鹽酸氟奮乃靜(Fluphenazinehydrochloride，F(xiàn)PZ)為吩噻嗪類的哌嗪衍生物，臨床主要用于各型精神分裂癥的治療，適用于單純型、緊張型及慢性精神分裂癥的情感淡漠及行為退縮等癥狀。目前測(cè)定氟奮乃靜主要采用電化學(xué)分析法、紫外法、高效液相色譜法和毛細(xì)管電泳-紫外檢測(cè)法。

有實(shí)驗(yàn)采用微石墨圓盤電極柱端安培檢測(cè)法與高效毛細(xì)管電泳聯(lián)用，同時(shí)分離檢測(cè)以上兩種結(jié)構(gòu)相近的抗精神病藥物，并成功地用于藥物片劑以及模擬尿樣和兔血清樣品中奮乃靜和氟奮乃靜的測(cè)定。對(duì)于背景復(fù)雜的生物制品，試樣除過(guò)濾外不需其他前處理、分離時(shí)間短、方法可靠，分析的靈敏度、準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性等結(jié)果均令人滿意。

作用與用途^[3]

藥理作用及機(jī)制與氯丙嗪及奮乃靜相似，但其特點(diǎn)是抗精神病作用與奮乃靜相比強(qiáng)4倍，比氯丙嗪強(qiáng)20～40倍，且作用迅速而持久，鎮(zhèn)吐作用亦較強(qiáng)，而降壓及催眠作用較弱。臨床用于精神分裂癥的治療，可改善慢性患者振奮情緒。氟奮乃靜癸酸酯為氟奮乃靜的長(zhǎng)效酯類化合物，作用時(shí)間較氟奮乃靜長(zhǎng)9～20倍。適用于維持治療和慢性精神分裂癥，對(duì)拒藥、藏藥的患者，可作為首選藥物。

用法與用量^[3]

1.精神分裂癥：口服：開始每日2～10mg，分2～3次服用。漸增至每日10～20mg，最高日劑量可達(dá)60mg；維持量每日10～20mg。

2.焦慮狀態(tài)：口服每日1～5mg，分1～2次服用。肌注每日1～5mg，分1～2次注射。

3.嘔吐、暈動(dòng)病：口服每次2mg。

4.氟奮乃靜癸酸酯注射液只用于精神分裂癥，肌注，開始每次12.5mg；深部肌注，2～4周1次，可漸增至2周25～50mg，維持量為25mg，每4周1次。老年人用量減半。

不良反應(yīng)^[3]

以EPS多見(jiàn)，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較輕。可見(jiàn)口干、出汗、視力模糊。偶有低血壓、粒細(xì)胞減少。也可見(jiàn)與奮乃靜類似的其他不良反應(yīng)。

注意事項(xiàng)^[3]

1.見(jiàn)奮乃靜。

2.嚴(yán)重抑郁癥患者禁用。

3.6歲以下兒童，老年患者，心、肝、腎功能不全者，青光眼患者及有抽搐病史者慎用。

診斷要點(diǎn)^[4]

1.治療應(yīng)用時(shí)，患者初起有嗜睡、乏力，體位性低血壓；大劑量服用出現(xiàn)口干、便秘、鼻塞、視力模糊、眼壓升高或心動(dòng)過(guò)速及QT間期延長(zhǎng)，后者是產(chǎn)生致死性心律失常的先兆。

2.個(gè)別患者在服藥過(guò)程中突然因心臟意外、低血壓、休克或肺栓塞而死亡。錐體外系反應(yīng)(震顫麻痹綜合征表現(xiàn))：靜坐不能、運(yùn)動(dòng)不能、語(yǔ)言不清、吞咽困難、扭轉(zhuǎn)性痙攣、流涎等表現(xiàn)。但嗜睡、少動(dòng)、不自主等錐體外系癥狀比氯丙嗪明顯。本藥可引起抑郁狀態(tài)、意識(shí)障礙、興奮躁動(dòng)和幻覺(jué)妄想等藥源性精神異常。

3.嚴(yán)重抑郁病人應(yīng)用時(shí)，有加重抑郁的可能。

處理原則^[4]

1.停藥后，加大抗膽堿藥劑量，錐體外系癥狀可緩解，抑郁癥狀好轉(zhuǎn)。

2.對(duì)癥治療。

制備^[5]

（1）2-三氟甲基吩噻嗪的制備：將100g（0.356mol）氟滅酸加入反應(yīng)瓶中，加熱至180-190℃，開啟攪拌，待其完全融化后向反應(yīng)瓶中加入10g（0.178mol）鐵粉，在180-190℃溫度下攪拌反應(yīng)約2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻到100℃時(shí)趁熱將反應(yīng)液倒入燒杯中，鐵粉留在反應(yīng)瓶底部（可用水沖洗）。將反應(yīng)液加入干凈的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)減壓蒸餾，收集134-135℃（3mmHg）餾分，得到淡黃色液體3-三氟甲基二苯胺約67.5g，收率約80%。

將3-三氟甲基二苯胺60g（0.253mol）、升華硫8g（0.253mol）加入反應(yīng)瓶中，攪拌狀態(tài)升溫至130℃左右，待硫完全熔融后向反應(yīng)瓶中加入3g碘單質(zhì)，繼續(xù)升溫至185-190℃，在此溫度下反應(yīng)約1小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程中有硫化氫氣體放出，注意尾氣吸收。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至100℃左右，向反應(yīng)瓶中加入200g甲苯，升高溫度至100℃左右，向反應(yīng)瓶中加入100g水，攪拌5分鐘后趁熱分層，水層棄去，甲苯層返回反應(yīng)瓶，攪拌狀態(tài)下降溫至15-18℃，過(guò)濾，濾液保留（待回收套用3-三氟甲基二苯胺），濾餅采用真空60℃烘干10小時(shí)，得到29g中間體2-三氟甲基吩噻嗪，收率約85%（按硫計(jì)算）

（2）1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基）哌嗪的制備：將79g（0.5mol）的1，3-溴氯丙烷、320g甲苯加入反應(yīng)瓶中，控制32-35℃條件下滴加130g（1.0mol）1-(2-羥乙基)哌嗪，滴加時(shí)間約2小時(shí)。滴加完畢后，32-35℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系通入氯化氫氣體，調(diào)節(jié)PH=8，過(guò)濾除去固體，濾液減壓蒸餾濃縮除去甲苯溶劑和未反應(yīng)完的1，3-溴氯丙烷，得到粘稠狀液體產(chǎn)物95g，收率約92%。

（3）氟奮乃近鹽基的制備：將2-三氟甲基吩噻嗪28g（0.105mol）、甲苯140g、粒狀氫氧化鈉28g（0.7mol）投入反應(yīng)瓶中，攪拌狀態(tài)升溫至回流狀態(tài)（110-112℃），在回流狀態(tài)下滴加26g(0.126mol)的(1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基）哌嗪與50g甲苯的混合溶液溶液，滴加過(guò)程持續(xù)約1.5小時(shí)。滴加完畢后，回流狀態(tài)反應(yīng)約8小時(shí)，整個(gè)回流過(guò)程注意及時(shí)用分水器將體系水分除去。

反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去固體不溶物，150g純化水分三次洗滌有機(jī)相。向有機(jī)相加入100g的10%濃度鹽酸水溶液，攪拌10分鐘后靜止分層，棄去上層甲苯有機(jī)相，保留下層水相，用150g甲苯分兩次洗滌水相。向水相中加入甲苯140g，攪拌狀態(tài)下滴加62g的20%的氫氧化鈉溶液，過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)45℃，滴加完畢后，攪拌20分鐘，靜止分層，棄去下層水相，保留上層有機(jī)相，有機(jī)相用15g無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減壓蒸餾，收集230℃（0.5mmHg）餾分，得到33g氟奮乃近鹽基，收率72%。

（4）鹽酸氟奮乃靜的制備：將32g鹽基溶于128g無(wú)水乙醇，攪拌完全溶解后向體系通氯化氫氣體，過(guò)程溫度不超過(guò)20℃，當(dāng)PH=2時(shí)停止通氯化氫氣體，攪拌30分鐘后過(guò)濾，濾餅用50g無(wú)水乙醇洗滌，產(chǎn)品放入真空烘箱，45℃烘干10小時(shí)后得到氟奮乃靜鹽酸鹽36g，收率約95%。

主要參考資料

[1] 熒光光譜法研究鹽酸氟奮乃靜與DNA相互作用

[2] 奮乃靜和氟奮乃靜的毛細(xì)管電泳柱端噴壁式安培檢測(cè)

[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[4] 實(shí)用中毒急救數(shù)字手冊(cè)

[5] CN201510650471.1一種氟奮乃靜鹽酸鹽的制備方法