145546-80-1多奈哌齊相關物質A的制備和應用

背景及概述^[1]

多奈派齊(Donepezil)是目前治療阿滋海默氏癥(Alzheimer’sdisease)的重要藥物，其已于1996年取得美國藥物食品檢驗局(FDA)核準使用。多奈哌齊相關物質A是多奈哌齊的一種工藝雜質，同時也是合成多奈哌齊的原料。

制備^[1]

1、齊備N?苯基?4?哌啶甲醛(N?benzylpiperidine?4?carboxyaldehyde，)11.11公克(0.0535mol)與5，6?二甲氧基?1?茚酮(5，6?Dimethoxy?1?indanone)10公克(0.051mol)。

再秤取氫氧化鉀(KOH)13.46公克(0.2039mol)、水100毫升、溴化四丁銨(Tetrabutylammoniumbromide)8.39公克(0.0255mol)、二氯甲烷(Dichloromethane)80毫升，前述各化合物的莫耳數比如下所示：N?苯基?4?哌啶甲醛：5，6?二甲氧基?1?茚酮∶氫氧化鉀∶溴化四丁銨＝1.05∶1∶4∶0.5。

先將氫氧化鉀溶于水中，再加入溴化四丁銨、二氯甲烷、N?苯基?4?哌啶甲醛及5，6?二甲氧基?1?茚酮于瓶中，一同攪拌升溫，反應溫度為38℃，反應時間為1.5小時，其中溴化四丁銨的功能為相轉移催化劑(Phasetransfercatalyst)。

2、將水層與有機層分離，取有機層以80毫升的水清洗，水層與有機層分層后，先取有機層以無水硫酸鎂除水后，再將其濃縮至干。

3、加入100毫升的甲苯(Toluene)攪拌升溫至78℃溶解澄清后，再緩慢降溫至68℃有結晶產生，持續攪拌30分鐘后，降溫至室溫，接著冰浴2小時，過濾得到粉體。

過濾后所獲取的粉體以氫核磁共振儀器分析檢測，該粉體即為多奈哌齊相關物質A，依本方法，可制得的多奈哌齊相關物質A分子量為377.5，其產率可達90％以上且純度可達98.551％。

應用^[1]

利用多奈哌齊相關物質A制備多奈派齊，方法包括有：

取甲苯、多奈哌齊相關物質A、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉及溴化四丁銨混合，獲取一多奈哌齊相關物質A混合液；加熱前述多奈哌齊相關物質A混合液，再加入水進行反應，獲取一經加熱的多奈哌齊相關物質A水溶液，其具有甲苯層；自前述經加熱的多奈哌齊相關物質A水溶液萃取甲苯層，濃縮至干，獲取多奈派齊。

參考文獻

[1][中國發明]CN201110103336.7制備多奈派齊的方法