144701-48-4 / 替米沙坦的作用機制是什么

【概述】

替米沙坦(telmisartan，IX)化學名為4′-[[ 1,4′-二甲基-2′-丙基[ 2,6′-二-1H-苯并咪唑]-1′基]甲基]-[ 1,1′-聯苯基]-2-羧酸,商品名Micardis。是一種新型的AT1受體拮抗藥。它高選擇性、不可逆地拮抗AT1受體,而不抑制血管緊張素轉換酶(ACE),不影響緩激肽的效應;也不與其它激素受體和離子通道結合或產生阻斷作用,因而不影響包括心血管調節的其它受體系統。。替米沙坦除了用于高血壓病的治療，還有激活過氧化物酶體增殖物活化受體 γ（PPARγ），以及調控血糖、脂肪生成代謝和胰島素敏感性相關基因表達與抑制炎癥因子產生的作用。

【理化性質】

替米沙坦為白色至類白色的無嗅結晶性粉末，在水中相當難溶，少量溶解于pH在3～9范圍的強酸之中（但在鹽酸中不溶解），在強堿中溶解。

【臨床藥理】

替米沙坦通過選擇性阻滯多種組織（如血管平滑肌、腎上腺）中的血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結合,阻斷血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和醛固酮分泌,且不依賴于血管緊張素Ⅱ的合成通路；本品對AT1比對AT2的親合力約高三千倍,且不抑制ACE,因此不影響緩激膚的反應,也不與其他激素受體、離子通道結合,或產生阻斷作用。 本品口服后吸收迅速,30分鐘至1小時內達到血漿峰值,消除半衰期為24小時。替米沙坦是此類藥物中的第一個真正的“一日一次”治療藥物,本品大部分以原形藥物排出體外。

【藥效學】

替米沙坦可競爭性抑制血管緊張素與大鼠肺組織中AT1受體的結合（阻滯常數ki為3.7nmol/L），但并不影響放射性標識的血管緊張素對離體大鼠腎上骨髓質中AT2受體的結合（ki>10000nmol/L）。替米沙坦的AT1拮抗效應大約是洛沙坦鉀的6倍（ki分別為3.7t和23.7nmol/L），替米沙坦不會影響其它肽（如內皮素）或非肽（如乙酰膽堿和兒茶酚胺）配體的結合力。替米沙坦能不可克服的可逆地拮抗離體兔主動脈組織中血管緊張素引起的收縮，離解常數為0.33nmol/L。在麻醉并刺毀腦脊髓的大鼠中，靜脈注射替米沙坦0.1到1.0mg/kg，可使Ang劑量-反應曲線隨劑量非平行地右移。在麻醉的大鼠中同劑量的替米沙坦也能依賴劑量地減少靜脈注射Ang（0.1μg/kg）引起的升壓反應，其顯著拮抗效果能至少維持2h。對于刺毀脊髓的大鼠，拮抗效應為替米沙坦>坦洛沙坦>伊貝沙坦。口服替米沙坦顯著地、依賴劑量的降低各種高血壓實驗模型的血壓，包括腎血管高血壓大鼠、自發性高血壓大鼠、鈉耗竭性的獼猴和轉基因大鼠。對清醒的大鼠靜脈注射，替米沙坦依賴劑量和時間地穿透腦血屏障，從而拮抗由Ang引起的升壓效應。

口服（0.3～3.0mg/kg/d）或靜脈注射（0.03～0.3mg/kg/d）替米沙坦引起狗的利尿和排鈉作用，但不會引起鉀和肌酸酐的分泌。通過心臟重量和心肌束的直徑估計，口服抗高血壓劑量（1mg/kg/d和3mg/kg/d）替米沙坦9星期后心肌肥大顯著減小。而且，在經替米沙坦治療的動物中觀察不到未經治療控制的動物中嚴重的腎小球硬化癥和蛋白質癥狀。在Ang的隨機取樣、雙盲式的、安慰劑控制的包括48名健康男性自愿者的研究中，單劑口服替米沙坦20mg、40mg和80mg能依賴劑量地拮抗高血壓效應，在40mg劑量時拮抗效應接近最高。該劑量的藥物起效時間和持續時間分別為0.3h和35.4h，表明每天一次的治療是可行的。醛固酮和去甲腎上腺素水平不受替米沙坦影響，但引起血液Ang水平和血液腎素活性的補償性增加。

【作用機制】

1.對高血壓患者血管內皮功能的保護作用 血管內皮細胞不僅保護血管平滑肌,也有保護重要的內分泌器官功能。血管內皮細胞可產生一氧化氮(NO)、前列環素(PGI2)、內皮素(ET)等多種血管活性物質,參與血管調節,維持血管張力。測定一氧化氮、內皮素等這些血管活性物質的變化常用來評價血管內皮功能的損傷。在高膽固醇血癥、高血壓和糖尿病等患者中常見一氧化氮、前列環素合成和分泌減少,內皮素的生成和分泌增加,而引起血管內皮功能損傷。臨床研究發現高血壓病患者經替米沙坦治療后一氧化氮水平升高,內皮素-1水平降低,與治療前差別有顯著性(P<0.001),這說明阻斷AT1受體能改善高血壓病患者的內皮功能。

2.對高血壓患者心臟的保護作用 AT1受體拮抗藥能完全阻斷來自循環或源于局部AngⅡ的效應,徹底阻斷AT1受體的作用,能抑制成纖維細胞生長,從而改善、抑制左心室重構。同時能使AngⅡ與AT2受體結合,促進局部內皮細胞生成一氧化氮,從而抑制心肌細胞生長。基礎研究顯示替米沙坦0.1mg/kg可顯著降低轉基因高血壓大鼠心肌肌束的直徑。臨床研究也顯示替米沙坦在發揮降壓作用的同時,可顯著縮小高血壓所致的室間隔和左室后壁厚度,降低左室重量指數,改善左室舒張功能。對心衰患者,可提高心衰分數,降低死亡率,且耐受性好,利于長期治療用藥,目前已成為治療心力衰竭的重要藥物。

3.對高血壓腎病及糖尿病腎病的保護作用 在高血壓動物模型中,替米沙坦顯示出腎保護作用,與對照組相比,替米沙坦可以顯著降低腎小球高度硬化的指數,并減少蛋白尿,即使是使用最低劑量的替米沙坦也可以將腎小球硬化指數降到正常水平。原發性高血壓可引起良性小動脈性腎硬化,其病理機制目前尚未完全闡明。降低體循環的高血壓有助于尿蛋白的緩解,從而延緩慢性腎功能不全的進展。臨床觀察替米沙坦對良性小動脈性腎硬化所致腎損害的改善作用明顯優于其他降壓藥如氨氯地平。

4.對原發性高血壓病代謝的影響 對原發性高血壓病患者在經過替米沙坦治療后,患者血漿胰島素水平無論是空腹,還是餐后均明顯下降。研究者觀察應用替米沙坦治療高血壓時對其血糖、血脂、胰島素水平和胰島素抵抗的影響發現:應用替米沙坦治療后與治療前比較,原發性高血壓病患者空腹血糖升高;餐后2h血糖降低,空腹胰島素、餐后2h胰島素水平降低;總膽固醇水平降低,三酰甘油水平升高。這些作用對高血壓合并有高胰島素血癥的患者可能有良好的治療作用,可以減低胰島素抵抗,增加胰島素的敏感性。

【藥代動力學】

替米沙坦主要通過肝臟結合成為無活性的葡萄糖醛酸化物，細胞色素P450酶不參與其代謝。它與白蛋白和A1酸糖蛋白結合，蛋白結合率在99.5%以上。在20mg~160mg劑量范圍內呈現非線性消除，服用4星期有很長的半衰期，末端消除半衰期約為24h，作用持續時間至少24h。每日一次服法的血漿蓄積指數為1.5~2.0，血漿總體清除率>800mol/min。它直接作用，很少轉化，大部分以原形藥物從膽汁排出，進入糞便。血透和血濾不能將其從體內除去。替米沙坦不可克服地抑制Ang誘導的收縮。因為它能引起血清地高辛增加，當地高辛與替米沙坦聯用時應監控地高辛水平。

替米沙坦與華法林聯用期間華法林水平可能下降。 替米沙坦口服易吸收，單劑量40mg的Tmax平均為1小時，Cmax為44.7μg/ml，約7天可達穩態血藥濃度，其絕對生物利用度為43%，蛋白結合率大于99%，主要分布在肝臟，其次為血液，腎上腺皮質和心臟，腦內極少。本品t1/2約24h，84%以原形，少量以代謝物從糞便與尿中排除，約5天后全部排除。

【制備方法】

1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(Ⅱ) 在2000mL反應瓶中,加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(Ⅰ)181g(1.00mol)、甲醇800mL,攪拌,加熱溶解,導入HCl氣體(由120g氯化鈉和100mL濃硫酸制備),1h后撤去導氣管,維持回流狀態6h后,冷至室溫,將料液直接倒入2500mL冰水中,用飽和碳酸鈉水溶液調pH=7～8,析出固體后過濾,水洗至中性,干燥后得淺黃色固體Ⅱ180g,收率92.3%。熔點82～83℃。

2.3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯(Ⅲ) 在2000mL反應瓶中加入Ⅱ130g(0.67mol)、甲醇1300mL、雷氏鎳45g,攪拌加熱至40℃,通入氫氣55L。反應10min后,過濾,濾液濃縮得白色結晶Ⅲ105g,收率95.4%。熔點119～120℃。

3.3-甲基-4-丁酰胺基-苯甲酸甲酯(Ⅳ) 在1000mL反應瓶中,攪拌下加入Ⅲ104g(0.63mol)、三乙胺90mL、乙腈480mL,加熱至60℃,滴加正丁酰氯72.6mL(1.1mol),加熱回流2h,回收溶劑,剩余物加入1500mL水中,攪拌析出固體,過濾,水洗至中性,得白色固體Ⅳ131.2g,收率88.6%。熔點117～118℃。

4.3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(Ⅴ) 在1000mL反應瓶中,加入濃硫酸400mL,冷卻至-5℃,加入Ⅳ117.5g(0.5mol),攪拌溶解后,滴加80mL混酸(40mL濃硫酸與40mL發煙硝酸組成),反應1h后,將料液直接倒入3000mL冰水中,攪拌析出固體,過濾,水洗至中性,濕品再用甲醇重結晶得淺黃色晶體Ⅴ105g,收率78.9%。熔點152～154℃。

5.3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯(Ⅵ) 在2000mL反應瓶中,加入Ⅴ140g(0.5mol)、甲醇1500mL、雷氏鎳50g,在45℃下通入氫氣氫化,吸收氫氣45L后停止反應,過濾,濾液濃縮至一半,過夜結晶,過濾得白色晶體Ⅵ100g,收率80%。熔點142～145℃。

6.2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸(Ⅶ) 于2000mL反應瓶中加入Ⅵ112.5g(0.45mol)、乙酸240mL,攪拌加熱回流2h,回收乙酸后倒入w(NH3H2O)=5%的氨水800mL,乙酸乙酯提取,有機層水洗至中性,濃縮后加入甲醇300mL,w(NaOH)=15%的水溶液300mL,回流2h,蒸去甲醇,活性炭脫色,過濾,鹽酸調pH=3～4,得灰色固體Ⅶ76.5g,收率78%。

7.2-正丙基-4-甲基-6-[ 1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑(Ⅷ) 于2000mL反應瓶中加入Ⅶ86.5g(0.4mol)、多聚磷酸800g,加熱至150℃,分次加入26gN-甲基鄰苯二胺,反應10h后,冷卻,將料液直接倒入3000mL冰水中,用氨水調pH=10,過濾,用乙酸乙酯重結晶得白色固體Ⅷ101.1g,收率83%。熔點193～195℃。

8.替米沙坦的合成(Ⅸ) 將Ⅷ61g(0.2mol)溶于200mLDMF中,再加入無水碳酸鉀30g(0.22mol)、4′-溴甲基聯苯-2-羧酸甲酯62g(0.2mol),加熱至65℃,反應6h,倒入2000mL冰水中,攪拌析出固體,過濾得固體,將其溶于500mL甲醇中,加w(NaOH)=30%的水溶液150mL,加熱回流1h,蒸去甲醇,冷卻,用鹽酸調pH=5～6,過夜,過濾得替米沙坦粗品90g,收率92.7%。 向50g粗品中加入無水乙醇250mL,攪拌下加入w(NH3H2O)=25%的水溶液12mL,溶解,加入活性炭脫色,過濾,濾液加入乙酸12mL,冷卻至室溫,過濾得白色粉末Ⅸ純品43g,收率86%。

圖1為替米沙坦的合成路線

【應用】　

1.用于高血壓病的治療 （1）輕中度高血壓病 （2）頑固性高血壓病 （3）對脈壓和血壓晨峰的影響 （4）對左心室質量與血壓變異性的影響

2.用于改善心臟重構和功能的治療 （1）逆轉左心室重構 （2）改善心功能 （3）對心率變異性的影響 （4）改善血管彈性

3.用于冠心病的治療 （1）急性心肌梗死 （2）不穩定型心絞痛 （3）心房顫動 （4）接受PCI后

4.對糖、脂代謝異常及糖尿病并發癥的影響 （1）代謝綜合征 （2）早期糖尿病腎病 （3）改善2型糖尿病血管內皮功能及炎癥反應 （4）改善糖尿病心肌微血管病變 （5）對糖尿病并腦血管疾病的影響

5.其他 替米沙坦有抗肝纖維化、降低門靜脈壓力、降低肺動脈平均壓及減少24h尿蛋白的作用；還可用于非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、免疫球蛋白A（IgA)腎病等治療。

【不良反應】

替米沙坦不良反應的早期癥狀是低血壓和心動過速，當副交感神經興奮時會出現心動過緩。對于有低血壓危險因素（充血性心力衰竭，高劑量利尿劑或正在利尿治療、透析或嚴重血容量不足）的高血壓患者，易出現眩暈、暈厥、體位性癥狀等低血壓表現和發燒、淋巴結腫大，喉痛等癥狀，還可能出現感覺呼吸或吞咽困難，面部、口唇、舌、聲門、喉頭、肢端等部位腫脹。 通過對3700多名（包括1900例治療6個月，替米沙坦不良反應輕微，常見的不良反應包括上呼吸道感染（7%），背痛（3%），鼻竇炎（3%），腹瀉（3%），嗜睡，頭暈目眩和過敏反應。下列不良反應的發生率與安慰劑相當（發生率為1%左右）：流感樣癥狀、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、頭痛、眩暈、乏力、咳嗽、高血壓、胸痛、惡心、外周水腫等。替米沙坦引起咳嗽的概率為3%，低于依那普利（5.6%）。

【主要參考資料】

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