144701-48-4 / 替米沙坦治療犬貓高血壓的病理學、藥理學、副作用和預防措施

替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，于2018年5月獲得美國食品藥物管理局(FDA)的批準，用于治療貓的高血壓。它也被用在犬（標簽外）

自1995年以來，ARB已被用于治療人類原發性高血壓，并作為慢性腎臟疾病和心力衰竭的輔助治療。人類醫學中常用的ARB包括氯沙坦、纈沙坦和替米沙坦。然而，它們在獸醫中的使用目前是有限的。很少有獸醫研究替米沙坦。因此，本文的目的是對替米沙坦的作用機制進行綜述，并總結目前已發表的關于替米沙坦在獸醫中應用的報道

高血壓的病理生理學

在犬貓中，原發性高血壓是罕見的，通常繼發于其他疾病過程。在貓身上，全身性高血壓和蛋白尿是慢性腎臟疾病(CKD)和未經治療的甲狀腺機能亢進癥的常見并發癥。在犬中，全身性高血壓和蛋白尿可繼發于CKD，但也可繼發于其他情況，包括急性腎損傷、腎上腺皮質功能亢進、糖尿病和嗜鉻細胞瘤。在犬貓中，全身性高血壓可導致全身終末器官損害，導致但不限于腎功能下降、蛋白尿、視網膜病變、腦病、中風和左心室向心性肥厚。在患有CKD的犬和貓中，蛋白尿的程度與中位生存期呈負相關

血管緊張素II是一種肽類激素，在某些疾病過程中上調，對全身有多種影響(方框1)。血管緊張素II是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)產生的。在患有慢性腎臟病和心臟病的犬貓中，血管緊張素II的產生是對RAAS的慢性刺激的反應。慢性RAAS激活最終會增加血管緊張素II和醛固酮的產生，從而導致腎小球高血壓，并導致腎小球肥大和硬化。此外，血管緊張素II和醛固酮會增加心臟的前負荷和后負荷，并導致心肌炎癥和纖維化，進一步加劇疾病狀態

血管緊張素Ⅱ主要作用于全身血管緊張素Ⅱ1型和2型受體(AT1和AT2)。AT1介導醛固酮的產生及其有害影響。AT2受體的激活可導致腎臟和心臟的保護作用，包括全身血管擴張、利鈉、抑制腎素釋放，以及對炎癥、缺血和纖維化的腎臟保護考慮到AT1和醛固酮對腎臟疾病和/或充血性心力衰竭動物的負面影響，減少血管緊張素II和醛固酮的產生是治療的目標

藥理學與藥代動力學

替米沙坦是一種選擇性AT1受體拮抗劑，可阻斷血管緊張素II的作用。體外研究表明，替米沙坦與AT1受體解離緩慢，是一種不可逾越的拮抗劑。因此，這種受體拮抗作用是持久的

在人類中，口服食物后，替米沙坦的生物利用度降低了20%。在貓身上，口服后的生物利用度為33%，不受食物的影響。血漿濃度大約在20到30分鐘達到峰值，半衰期大約為8小時。在犬身上，目前還不清楚生物利用度是受喂食還是禁食的影響，絕對生物利用度也是未知的。口服后約45分鐘血藥濃度達到峰值，半衰期約為5.4小時。

替米沙坦是親脂性的，在犬身上，98%以上與血漿蛋白結合，但對貓來說，這一信息尚不清楚。替米沙坦是通過葡萄糖醛酸作用代謝的，這在使用貓肝微粒體的體外研究中是有效的。它在很大程度上是原封不動地在糞便中排出

適應癥和用途

替米沙坦主要用于貓，盡管一些病例報告了它在犬身上的標簽外使用。它被標記為治療貓的全身性高血壓和蛋白尿，并已被用于治療犬的全身性高血壓和蛋白尿。它可以被添加到慢性心力衰竭的治療方案中，特別是在那些不能耐受血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑的動物身上。替米沙坦也有抗癌作用

替米沙坦作為10 mg/mL的口服溶液在美國和歐盟被批準用于控制貓的全身性高血壓。在犬和貓身上，ACE抑制劑只有輕微的降壓作用。在對健康貓的研究中，替米沙坦降低了收縮壓。它比貝那普利、厄貝沙坦和氯沙坦更有效地阻斷對外源性血管緊張素I的收縮壓反應。此外，一份病例報告強調了使用替米沙坦治療因氨氯地平而繼發牙齦增生的貓全身性高血壓的有效性。在犬身上，替米沙坦與氨氯地平聯合使用來控制對標準高血壓療法難以控制的全身性高血壓

接受替米沙坦治療的患者應定期監測血壓。事實上，對于接受任何降壓藥物治療的患者，應該在開始或改變劑量后7至10天重新檢查血壓，并根據患者的穩定性和高血壓的嚴重程度每1至4個月定期監測一次

除了治療高血壓，自2014年以來，歐盟已經批準替米沙坦作為4mg/mL的口服液用于治療繼發于CKD的貓蛋白尿。據報道，對于犬和貓，ACE抑制劑可以減少蛋白尿，但并不能延長存活時間。在降低慢性腎臟病貓的蛋白尿方面，替米沙坦的效果并不比貝那普利差。在一個病例報告中，當替米沙坦加入治療方案時，一只最初用貝那普利治療的犬的難治性蛋白尿得到了成功的治療。貝那普利停藥后，最終單獨使用替米沙坦控制了犬的蛋白尿

慢性心力衰竭導致血管緊張素II的產生增加。目前，依那普利是唯一標記的用于治療犬心臟病的ACE抑制劑。ACE抑制劑，而不是ARB，可以抑制緩激肽的分解，從而導致血管擴張和利鈉。然而，ACE抑制劑可能會導致不完全的神經內分泌阻滯，因為血管緊張素I到血管緊張素II的轉化可以由ACE以外的酶來完成。在一項針對接受ACE抑制劑治療心臟病和心力衰竭的犬的研究中，RAAS阻斷大約有30%是不完全的。因此，像替米沙坦這樣的ARB可能會產生更有效的神經內分泌阻滯，盡管一項關于接受替米沙坦治療的小樣本健康犬的研究顯示，RAAS阻斷是不完全的

在人類醫學中，ARB僅推薦給對ACE抑制劑不耐受的患者。ACE抑制劑在人類中的副作用包括咳嗽、低血壓、腎功能障礙和血管性水腫(發生率高達0.7%)。對于獸醫患者，依那普利在犬身上的副作用很少有報道，包括胃腸道不適(厭食、腹瀉、嘔吐)、嗜睡、低血壓、腎功能障礙和高鉀血癥。因此，替米沙坦可能對那些不能耐受ACE抑制劑的動物有用

對于上述標準治療無效的蛋白尿患者，ACE抑制劑和arb聯合治療可能是有益的，但人類的研究發現，聯合治療可降低腎小球濾過率，并與低血壓、高鉀血癥和急性腎功能衰竭相關。如有聯合治療的需要，建議常規監測腎指標和血壓

替米沙坦也可能具有抗癌特性。它是一種過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)激動劑。激活PPARγ可誘導癌細胞凋亡。替米沙坦在體外和體內研究中都顯示出抗癌特性。目前的信息基于人類醫學；需要研究來確定替米沙坦在獸醫中作為抗癌劑的療效

副作用和預防措施

FDA報告的貓類替米沙坦副作用包括嘔吐、高脂血癥、體重減輕、腹瀉、嗜睡、食欲下降、非再生性貧血、脫水、視網膜病變和低血壓。因為貧血是報告的副作用，由于貧血是一種已報道的副作用，建議每3至6個月進行一次血液學參數的常規監測，具體取決于基線值。如果發現低血壓，應定期監測血壓并相應調整劑量。在臨床研究中，替米沙坦的不良反應包括胃腸道問題(嘔吐、腹瀉、反流)，但不需要改變劑量或退出研究。替米沙坦還沒有在6個月以下的貓或懷孕或哺乳期的貓身上進行安全性和有效性評估。雖然還沒有對犬的安全性進行正式研究，但也沒有不良反應的報道

在人類中，替米沙坦會增加血清地高辛水平；因此，如果同時使用這些藥物，應該監測血清地高辛水平。在人類中，替米沙坦的降壓作用可能會因同時使用環氧合酶-2(COX-2)抑制劑而減弱。此外，COX-2抑制劑和替米沙坦同時用于血容量不足的患者(包括接受利尿劑治療的患者)和腎功能減退的患者可能會導致腎功能的進一步惡化。建議患者定期監測腎臟參數，獸醫患者也應常規監測腎臟參數。過量服用替米沙坦最嚴重的后果是低血壓，這可以通過癥狀控制(液體療法、正性肌力藥、血管升壓藥)

總結

替米沙坦是一種選擇性的AT1受體拮抗劑，因此可以減輕慢性RAAS激活的影響，同時允許血管緊張素II作用于AT2受體，從而誘導其腎臟和心臟保護作用。替米沙坦能有效降低貓的全身性高血壓和蛋白尿。個別病例報告或病例系列發現替米沙坦能有效降低犬的蛋白尿和全身性高血壓。還需要進一步的研究來評估它在犬身上的臨床有效性、安全性和不良反應.