144689-63-4 / 奧美沙坦酯的制備

概述^[1][2]

奧美沙坦酯，化學全稱為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5- 基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，是一 種用于治療高血壓的化學藥物。

制備^[1]

(1)在裝有攪拌器、溫度計、真空壓力表等裝置的500L搪玻璃反應釜中加入120kg 乙酸乙酯、甲醇16kg，攪拌下加入20kg三苯甲基奧美沙坦酯，關閉加料口，用氮氣置換空氣后保持壓力≥0.01MPa，攪拌下控制反應混合液的溫度在25℃，緩緩加入4kg 36wt％鹽酸， 加完后保溫攪拌反應3小時。然后將反應混合液內溫降至0℃?？刂圃诖藴囟认蚍磻芯?緩加入1wt％的稀氨水，調節反應釜內混合液的pH＝5，pH值調好后，靜置分層，水相加入60kg乙酸乙酯攪拌10min，靜置分出水相。合并有機相，加入60kg 5％的食鹽水洗滌，攪拌 10min，靜止分出水相，將有機相分次加入到200L蒸餾釜中進行減壓蒸餾，至濃縮液有少量固體物析出為止，停止濃縮，將濃縮液冷至0℃攪拌結晶，離心，干燥，得奧美沙坦酯粗品 13.5kg，HPLC含量99.66％。

(2)向500L搪玻璃精制釜中加入156kg丙酮和13kg奧美沙坦酯粗品，攪拌下，通入 氮氣置換空氣，釜內氮氣保持正壓，然后升溫至65℃，罐內壓力控制在0.2MPa，保溫溶解 30min。將溶解料液壓濾至蒸餾結晶釜中減壓回收溶劑，控制釜內溫度不超過30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜內有大量固體物析出為準。降溫結晶至0℃離心，用冷丙酮洗滌濾餅， 甩干后得奧美沙坦酯的濕精品。

(3)將步驟(2)所得的奧美沙坦酯的濕精品投入到雙錐干燥器中，減壓下再通入小 流量氮氣進行置換3次，控制干燥溫度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小時后，用氮氣和真空進行交替置換3次，將干燥溫度升至45±5℃繼續干燥2小時，再用氮氣和真空進行交替 置換3次，將干燥溫度升至55±5℃繼續干燥2小時，降溫后出料得12.6kg奧美沙坦酯精品，HPLC含量99.91％，單個最大雜質含量為0.032％。

藥理毒理^[2]

在血管緊張素轉化酶（ACE，激酶Ⅱ）的催化下，血管緊張素I（ATⅠ）轉化形成血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。 奧美沙坦酯是一種前體藥物，經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，因此它的作用獨立于ATⅡ合成途徑之外。 奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12，500多倍。

利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區別是否有臨床相關性尚不清楚。 對血管緊張素Ⅱ受體的阻斷，抑制了血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節機制。但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環血管緊張素Ⅱ濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

臨床應用和適應癥^[2]

適用于高血壓的治療。

藥物相互作用^[2]

奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝,對P450酶沒有影響。因此,不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。在健康受試者中合并應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應用抗酸劑[Al(OH)₃/Mg(OH)₂]也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度。

主要參考資料

[1] CN201410713515.6 奧美沙坦酯的制備方法

[2] 奧美沙坦酯片說明書