144119-12-0 / (R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷的制備

背景及概述

手性催化和手性合成一直以來都是藥物合成領域的研究熱點，脯氨醇類化合物就是一類重要的手性試劑，可以用于羰基的不對稱還原、羰基α位不對稱烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，二苯基脯氨醇常與硼類化合物復合，形成CBS催化劑，廣泛應用于不對稱合成領域中手性配體與手性中間體的合成，具有巨大的市場潛力。(R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷英文名稱：(R)-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol，中文別名：a,a-二苯基-N-甲基-D-脯氨醇，CAS號：144119-12-0，分子式：C18H21NO，分子量：267.365。

制備

關于二苯基脯氨醇的合成方法，在國內外有很多文獻報道，但是都要先后保護氨基和羧基，操作較為繁瑣，或者使用原料毒性較大的光氣甲苯溶液同時保護氨基和羧基。這些報道都停留在實驗室合成階段，關于其適用于工業化生產的具體工藝在國內外均未見報道。現以脯氨酸為原料，以毒性較小、操作方便的固體光氣為氨基羧基保護劑，以四氫呋喃做溶劑，再經格氏試劑反應，最后水解制得目的產物[1]。反應方程式如下。

圖1 (R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷合成路線圖

20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光氣(0.061mol)與250mL無水四氫呋喃，加入到反應瓶中，室溫攪拌，2～3h后，反應體系澄清，TLC點板(茚三酮顯色)跟蹤反應，確保脯氨酸反應完全。將該反應液冷卻到0℃，滴加適量三乙胺，控制溫度在0～5℃，TLC點板跟蹤反應，待反應完全，過濾除去三乙基氯化銨，得脯氨酸-N-羧酸內酐溶液。將脯氨酸-N-羧酸內酐溶液在低溫下滴入適量的溴化鎂格式試劑四氫呋喃溶液中，控制溫度在－5～5℃，滴加完后室溫攪拌，反應完全后用1M濃硫酸淬滅格式試劑，過濾生成的硫酸鎂，濾液濃縮一半，析出二苯基脯氨醇硫酸鹽。產物用1mol/L的NaOH溶液和四氫呋喃的1∶1混合液溶解后，甲苯萃洗三次，收集甲苯層，干燥甲苯層，揮去溶劑，得二苯基脯氨醇的白色固體產物，在室溫下，將二苯基脯氨醇、鋅粉、磷酸二氫鈉加入到圓底燒瓶中，加入水和甲醛水溶液，室溫下反應20小時。反應結束后過濾，加入甲醇與濾液共同旋蒸后得白色固體(R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷。

結果與討論

生成N-酰氯脯氨酸的反應

該反應，條件很溫和，在室溫時就能反應，而且反應終點很好判斷，原料脯氨酸不溶于四氫呋喃，所以一開始反應體系渾濁，產物N-酰氯脯氨酸溶于四氫呋喃，當體系由渾濁變澄清即可判定反應完全。實驗發現，反應溫度在10～40℃，該反應皆能發生，而且轉化率都很高，接近100%，但是不同的溫度下，反應完全所需要的時間不同。這可能是因為三光氣的活性很強，極容易與脯氨酸上的氨基反應。為放大到工業化生產，從降低設備成本和操作成本考慮，選取室溫作為該反應的溫度條件。

生成脯氨酸-N-羧酸內酐的反應

在第一步反應中，生成了與產物相同當量的鹽酸在反應體系中沒有除去，考慮到工業化生產要降低設備成本和操作成本，所以第一步反應的產物沒有提純，直接進行下面一步反應。實驗考察了三乙胺的用量，反應溫度，反應時間對合成脯氨酸-N-羧酸內酐收率的影響。實驗發現，當n(三乙胺):n(脯氨酸)＜1.5時，脯氨酸-N-羧酸內酐收率為0，也就是說沒有產物生成，這可能是因為三乙胺優先與反應體系中的鹽酸和少量過量的三光氣反應了;當n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5時，產物收率最高，為95%;當n(三乙胺)∶n(脯氨酸)＞2.5時，產物收率會明顯降低。有文獻報道，脯氨酸-N-羧酸內酐在堿性條件下，易發生聚合反應，所以三乙胺過量，可能導致脯氨酸-N-羧酸內酐開環聚合，從而使產率降低。由于滴加三乙胺時，反應體系會放熱，所以滴加三乙胺時控制反應溫度為0～5℃，實驗發現當反應溫度高于40℃時，產物收率明顯降低，推測，高溫也能使脯氨酸-N-羧酸內酐發生聚合。跟蹤反應，發現，當n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺時控制反應溫度為0～5℃，滴完后繼續室溫攪拌，5小時反應完全。

生成二苯基脯氨醇的反應

用色質聯用跟蹤實驗，發現該步反應有很多副產物，而且反應條件對收率影響比較明顯，結合初步實驗結果，采用響應面優化法，考察較為合適的物料比、反應溫度和反應時間對產物收率的影響，從反應機理上分析，格式試劑的用量對這個反應確實至關重要。格式試劑在反應中主要有三個作用:①將原料脯氨酸上羧基的碳氧雙鍵變成兩個苯基;②破壞內酸酐鍵;③脫掉對脯氨酸氨基的保護。如果格式試劑用量不足，就無法同時起到這三個作用，最終導致產率降低。而且反應過程中，不能保證絕對無水無氧無二氧化碳，所以格式試劑必須過量。從實驗結果上分析，n(格式試劑)∶n(脯氨酸)=6時，產率最高。反應時間對產率也有一定的影響，雖然格式試劑很活潑，但是要完全反應，還是需要一定時間的，所以從實驗結果上分析，隨著時間的延長，產率逐步提高，當反應時間超過6h后，反應時間延長，產率幾乎不變。

結論

找到了一條二苯基脯氨醇的合成路線，并確定了其最佳工藝條件為:n(三光氣)∶n(脯氨酸)=0.35，室溫反應，生成N-酰氯脯氨酸，可以通過目測體系的澄清度簡易判斷該步反應的終點;n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺溫度為0～5℃，室溫反應5h生成脯氨酸-N-羧酸內酐;n(格式試劑)∶n(脯氨酸)=6，反應時間為6h，反應溫度為－5℃時生成二苯基脯氨醇產率最高。該反應路線步驟簡短、條件溫和、產率高，本文的研究為二苯基脯氨醇的工業化生產奠定實驗基礎。

參考文獻

[1]Hoogenraad M，Klaus G M，Elders N，et al．Oxazaborolidine media-ted asymmetric ketone reduction: prediction of enantiomeric excess based on cataly ststructure．Tetrahedron: Asymmetry，2004;15(3):519-523