143-67-9 / 硫酸長春堿的說明書

背景及概述^[1][2]

長春花是夾竹桃科長春花屬一種重要的藥用植物，原產南亞、非洲東部、美洲熱帶及我國海南。長春花全草入藥可止痛、消炎、安眠、通便及利尿，全株具有毒性，誤食后會造成白血球減少、血小板減少、肌肉無力、四肢麻痹等癥狀。長春花中含有幾十種吲哚類生物堿，其中長春堿(Vinblastine，LVB)就是其中一種，具有抗癌的作用，是臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物，具有很高的藥用價值。

硫酸長春堿(VinblastineSulfate)為國家基本藥物，主要適用于治療霍其奇金病及惡性淋巴瘤，亦可用于治療絨毛膜上皮癌與乳腺癌等癥，也可用于支氣管肺癌、軟組織肉瘤、睪丸腫瘤、卵巢癌、消化道癌及惡性循環性黑色素瘤及神經母細胞瘤等，是目前國際上應用最廣泛的天然植物抗癌藥物之一。由于長春花中長春堿含量很低，僅為萬分之幾，提取并初步成鹽后的硫酸長春堿粗品含量僅為60％左右，無法滿足使用要求。

目前我國只有少數長春花提取物生產廠家生產的長春堿的純度能夠達到國際標準，但其生產成本高，利潤低；多數廠家生產出的長春堿粗品，不能達到高純度(≥98％)的需求，需要進一步對其純化。目前純化的方法主要是通過過柱(硅膠柱或氧化鋁柱等)純化以除去大部分雜質，獲得相對較高的純度，再通過重結晶等方法獲得高純度的產品(≥98％)；但是前述的方法操作步驟繁瑣，收率低下(＜30％)，降低了其工藝化生產的價值。

結構

藥理作用^[3]

本品系由夾竹桃科植物長春花中提出的一種生物堿，為細胞周期特異性抗腫瘤藥，作用于G₁、S及M期，并對M期有延緩作用，能干擾增殖細胞紡錘體的形成，使有絲分裂停止于中期。在較高劑量下，能直接破壞染色體，并能使微管蛋白質結晶化，阻止微管蛋白質的裝配。此外，尚有免疫抑制作用。

臨床評價^[3]

對霍奇金病、絨毛膜上皮癌療效較好(對霍奇金病療效較長春新堿為優)。對淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤也有效。對急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、惡性黑色素瘤、頭頸部癌、口咽部癌、單核細胞白血病等均有一定療效。

用法用量^[3]

注射劑：10mg。

靜注：每次10mg，一周1次，用生理鹽水10～20ml溶解，60～80mg為一療程；或用4～6周后，改用維持量，每次5～10mg，每2～3周1次。靜滴可提高療效。首次宜用較小劑量，以后視情況加大劑量。常與氮芥、甲基芐肼、潑尼松聯用(MOPP方案)；治療絨癌常與甲氨蝶呤聯用。胸、腹腔注射：每次10～30mg，以生理鹽水10～20ml溶解，一周1次。

藥代動力學^[4]

口服吸收差，需靜脈給藥。靜注長春堿后迅速分布于各組織，很少透過血腦屏障，蛋白結合率75％。血將藥物的清除呈雙向型，t1／2α為4.5分鐘，t1／2β為190分鐘，末梢消除相t1／2γ為24小時左右。在肝內代謝，大部分隨膽汁排出，用藥后3日內33％隨糞便排出，其中主要為代謝物，21％以原型隨尿排出。

不良反應^[4]

1、血液學毒性：為劑量限制性毒性，骨髓抑制作用強于長春新堿，停藥后迅速恢復。
2、消化道反應：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口腔炎等。
3、周圍神經毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震顫、腱反射消失等。
4、局部刺激：注射血管可出現血栓性靜脈炎，漏于血管外可引起局部組織壞死。
5、其他：少數病人可出現體位性低血壓、脫發、失眠、頭痛等。

注意事項^[3]

①本品可引起骨髓抑制，主要表現為白細胞減少，用藥后8～10日白細胞計數可達最低點，停藥2～3周后可恢復；亦可見血小板減少，應定期查血象。

②神經損害比長春新堿硫酸鹽輕，可見周圍神經癥狀，如指、趾感覺異常及麻木，亦可有跟腱反射消失、四肢疼痛、肌肉震顫及無力，以及聲音嘶啞、腸麻痹、排尿困難等。

③少數患者可有頭痛、精神抑郁。胃腸道反應可有食欲下降、惡心、腹痛、腹瀉、口腔炎及消化道潰瘍。還可有脫發、直立性低血壓等。

④因刺激性強，注射部位可有疼痛，栓塞性靜脈炎。注射時藥液溢漏至血管外可引起局部壞死。用靜脈沖入法可減少靜脈炎的發生。

⑤因本品主要由肝、膽排泄，故膽道阻塞及肝功能不良者毒性增加。

制備^[3]

步驟1：長春花總堿的制備

取長春花莖葉100kg，粉碎后加入200L的70%乙醇-水溶液，用硫酸調節提取液pH=3，浸漬24小時，過濾，濾渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，減壓回收乙醇后過濾，濾渣棄去。向濾液中加入50L的水稀釋，稀釋后用氨水調pH=9，并向其中加入50L的氯仿。靜置分層，收集氯仿層，水層再次用50L氯仿萃取一次。合并兩次萃取的氯仿層。減壓回收氯仿后得長春花總堿112g。

步驟2：硫酸長春堿粗品的制備

按照10：1的載樣量裝好硅膠柱（100-200目）。濕法裝柱，濕法上樣后，用純氯仿作為流動相沖洗10L，再將流動相換成氯仿-甲醇=50：1沖洗16L，收集合并流分，濃縮后得到長春堿粗品。向長春堿粗品中加20ml二氯甲烷溶解，再加50ml丙酮混溶，用2%硫酸無水乙醇調節到pH=3.8。降溫，10℃以下放置2小時，得長春堿硫酸鹽粗品結晶液。過濾后置于真空干燥箱干燥，控制溫度在65℃，干燥4小時，得硫酸長春堿粗品7.6g。用高效液相色譜法檢測硫酸長春堿粗品，檢測結果硫酸長春堿含量為81.73%，最大單一雜質為10.41%。

步驟3：硫酸長春堿純品的制備

將硫酸長春堿粗品用25ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入25ml異丙醇溶液。加完后放置于4-6℃的環境下靜置析晶4小時。析晶過濾后放置于真空干燥箱，65℃干燥4小時得硫酸長春堿成品5.5g。用高效液相色譜法檢測硫酸長春堿成品，檢測結果長春堿含量為98.67%，最大單一雜質為0.83%。高效液相色譜檢測條件為：柱長及型號：SinoChromODSAP，4.6ⅹ250mm，5μm，柱溫：30℃，HPLC檢測方法：流動相為二乙胺溶液-乙腈-甲醇，體積比為32：14：52；流速：1ml/min，檢測波長：262nm。

主要參考資料

[1] CN201710958580.9一種硫酸長春堿的純化方法

[2] CN201611268198.7一種從長春花中制備長春地辛的方法

[3] 醫師案頭用藥參考

[4] 注射用硫酸長春堿說明書