143-67-9 / 四種長(zhǎng)春花堿類(lèi)抗腫瘤藥各有何區(qū)別?

長(zhǎng)春花堿類(lèi)抗腫瘤藥是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿，目前已上市并用于臨床的有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱四種。

研究表明，長(zhǎng)春花堿類(lèi)藥物的細(xì)胞毒性是通過(guò)與微管蛋白的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。它們?cè)谖⒐艿鞍锥垠w上有共同的結(jié)合位點(diǎn)，可抑制微管聚合成，妨礙垂體微管的形成，從而使有絲分裂中期停止，進(jìn)而阻止癌細(xì)胞分裂增殖。

既然四種藥物的抗癌機(jī)制相同，那是什么導(dǎo)致四種藥物的應(yīng)用范圍、用法用量和毒性有所差異，又各有何差異呢？

長(zhǎng)春堿

1958年，Noble等人在長(zhǎng)春花葉的提取物中首次分離出具有抗細(xì)胞增殖作用的天然生物堿--長(zhǎng)春堿（圖1）。

它除了可引起細(xì)胞核崩潰，呈空泡狀固縮外，還可以作用于細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制蛋白質(zhì)合成，還可通過(guò)抑制RNA綜合酶的活力而抑制RNA合成，通過(guò)多方面將細(xì)胞殺死。

主要應(yīng)用于淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤；對(duì)肺、乳腺、卵巢及單核細(xì)胞白血病也有效；常用量為3~10mg/㎡。不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、骨髓抑制及周?chē)窠?jīng)炎。

長(zhǎng)春新堿

1961年，Svoboda從長(zhǎng)春花中分離出長(zhǎng)春新堿（圖2）。

與長(zhǎng)春堿主要不同是將長(zhǎng)春堿中的N-CH3更改為N-C=OH，取代基的差異決定了性質(zhì)的不同。

長(zhǎng)春新堿作用機(jī)制除了與長(zhǎng)春堿相同外，還可以選擇性集中在癌組織中，對(duì)血液腫瘤療效佳。

目前主要應(yīng)用于急淋性白血病、淋巴瘤，其聯(lián)合強(qiáng)的松作為誘導(dǎo)治療兒童急淋型白血病，完全緩解率可達(dá)80%~90%；與環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松或加用阿霉素治療非霍奇金淋巴瘤有效率達(dá)90%以上，是此兩種血液腫瘤的一線用藥。

還可應(yīng)用于乳腺癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。

用量為1.4mg/㎡（每次最大劑量為2mg），用生理鹽水30ml靜脈注射。

長(zhǎng)春新堿作用強(qiáng)于長(zhǎng)春堿，抗瘤譜廣于長(zhǎng)春堿，療效比長(zhǎng)春堿好，且骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)較輕，但是其神經(jīng)毒性是所有長(zhǎng)春花堿類(lèi)藥物中最強(qiáng)的，為劑量限制型毒性。

長(zhǎng)春地辛

雖然長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿在臨床上廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤及血液腫瘤，但二者都有顯著的神經(jīng)毒性，限制了其臨床應(yīng)用。化學(xué)家發(fā)現(xiàn)二者主要因個(gè)別取代基的差異導(dǎo)致了藥效的不同，由此得到啟發(fā)，以長(zhǎng)春堿為原料通過(guò)化學(xué)合成得到長(zhǎng)春堿酰胺，即長(zhǎng)春地辛（圖3）。

它可以與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白形成共價(jià)鍵，阻止鐵的運(yùn)輸。主要用于急淋白血病、慢粒白血病、淋巴瘤，還可應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部癌、食管癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤。

用量為3mg/㎡，用20ml生理鹽水溶解后靜脈注射。因化學(xué)基團(tuán)的改變，抗瘤譜進(jìn)一步擴(kuò)大，毒性也有所改變，骨髓毒性低于長(zhǎng)春堿而高于長(zhǎng)春新堿，神經(jīng)毒性低于長(zhǎng)春堿及長(zhǎng)春新堿。

長(zhǎng)春瑞濱

通過(guò)偶聯(lián)前體化合物長(zhǎng)春堿和文朵靈堿等新方法，化學(xué)家們獲得了大量新的中間體，最終合成與天然存在的九元長(zhǎng)春堿環(huán)結(jié)構(gòu)不同的八元長(zhǎng)春堿環(huán)化合物--去甲長(zhǎng)春花堿，即長(zhǎng)春瑞濱（圖4）。

1994年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及卵巢癌的一線治療。

用量為25~30mg/㎡，加生理鹽水80-100ml，10分鐘內(nèi)靜脈注射，必要時(shí)在給藥后使用地塞米松5mg并用適量生理鹽水沖洗靜脈，以減輕長(zhǎng)春瑞濱對(duì)血管的刺激作用。

長(zhǎng)春瑞濱對(duì)神經(jīng)軸素微管的親和力差，因而神經(jīng)毒性較低，劑量限制型毒性為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少，無(wú)蓄積，可恢復(fù)。

小結(jié)

綜上，四種長(zhǎng)春花堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)各有差異，導(dǎo)致了它們與微管蛋白的結(jié)合力及結(jié)合方式各不相同，所以在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了不同的抗腫瘤活性、使用劑量及神經(jīng)毒性。

經(jīng)詳細(xì)對(duì)比之后簡(jiǎn)要概括成下表，是不是更易理解記憶了呢？

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道