14255-87-9 / 帕苯咪唑的制備方法

背景及概述^[1]

帕苯咪唑（5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)，是廣譜高效的驅(qū)蟲(chóng)藥，它針對(duì)隱藏管狀線蟲(chóng)、旋形線蟲(chóng)、豬蛔蟲(chóng)、血矛線蟲(chóng)、圓線蟲(chóng)、消化道線蟲(chóng)、胃毛圓線蟲(chóng)、細(xì)頸線蟲(chóng)、喉結(jié)線蟲(chóng)和羊腸線蟲(chóng)等高度有效。

制備^[1]

包括乙酰化、硝化、水解、還原、成環(huán)五個(gè)反應(yīng)步驟，以對(duì)正丁基苯胺為原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，將產(chǎn)物倒入冰水混合物中，析出固體，抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再將所述的干燥產(chǎn)物用氫氧化鉀溶液水解，再用4mol/L～5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至6～7，然后減壓濃縮，將殘余用乙醚萃取，收集有機(jī)相，濃縮得到4-正丁基-2-硝基苯胺；將制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶劑，加入鈀碳作催化劑，抽濾，濾液濃縮得到4-正丁基鄰苯二胺，再以甲醇作溶劑，乙酸作氨基成鹽劑，氰氨基甲酸甲酯作閉環(huán)劑制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯（帕苯咪唑）。

具體步驟如下：

在250mL帶有溫度計(jì)及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入30.81g(0.3021mol)醋酐(精制無(wú)水)及少量濃硫酸，控制溫度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)對(duì)正丁基苯胺，保持45～50℃反應(yīng)約1h后將反應(yīng)液冷卻，然后將其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶體析出，用NaCO3溶液洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用正庚烷重結(jié)晶制得對(duì)正丁基乙酰苯胺16.62g，收率為87.0％。熔點(diǎn)：104℃～105℃。

在150mL帶有溫度計(jì)及攪拌裝置地四口燒瓶中，加入3.8g(0.0199mol)對(duì)正丁基乙酰苯胺及8.12g(0.0796mol)醋酐(精制無(wú)水)，控制溫度在30℃～35℃，向其中滴加6.27g(0.0995mol)65％HNO3，滴加完畢后降溫至0℃～5℃反應(yīng)約40min，將反應(yīng)液倒入大量的冰水混合物中，有黃色晶體析出，用水洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用80％的乙醇重結(jié)晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺3.81g，收率為81.0％。熔點(diǎn)：72℃～74℃。HPLC測(cè)得含量為：99.5％，IR(KBr，υ/cm-1)：3361.5(NH)，1701.0(C＝O)，1578.0～1334.1(C-NO2)。MS(m/Z，％)：236.1(M+，12.41)，194.1(49.19)，151.5(100)，145.1(47.39)。1HNMR(CDCl3)，δ：0.94(t，3H，-CH3)，1.37&1.63(m，4H，-(CH2)2)，2.65(t，2H，CH2-Ar)，2.28(s，3H，O＝C-CH3)，7.46&8.65(m，3H，Ar-H)，10.21(s，1H，-NH)。

在100mL帶有溫度計(jì)及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0g(0.0169mol)4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和4.1mL5.0mol/LKOH溶液，加熱至回流，反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至15℃以下，用4mol/l的鹽酸將反應(yīng)液pH調(diào)至6～7。濃縮，向?qū)堄嘀幸来渭尤?0mL水，20mL飽和氯化鈉溶液，30mL無(wú)水乙醚，收集有機(jī)相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。濃縮有機(jī)相，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到暗紅色油狀物2.75g，收率為83.9％。IR(KBr，υ/cm-1)：3383.5，3508.5(NH2)，1572.0～1345.1(C-NO2)，MS(m/Z，％)：194.2(M+)。1HNMR(CDCl3)，δ：0.92(t，3H，-CH3)，1.32&1.55(m，4H，-(CH2)2)，2.52(t，2H，CH2-Ar)，6.75&7.90(m，3H，Ar-H)，5.98(s，2H，-NH2)。

在150mL帶有溫度計(jì)及攪拌裝置的四口燒瓶中加入2.0g(0.0169mol)4-正丁基-2-硝基苯胺和80mL無(wú)水甲醇，再加入0.2g5％的鈀碳，控制溫度在20～30℃反應(yīng)8h，抽濾，收集濾液，濃縮，有紫色固體析出2.46g，收率88.7％。熔點(diǎn)：36～38℃，MS(m/Z，％)：164.9(M+)，1HNMR(CDCl3)，δ：0.93(t，3H，-CH3)，1.18&1.77(m，4H，-(CH2)4)，2.66(t，2H，Ar-CH2)，3.43(s，4H，-NH2)，6.77&7.05(m，3H，Ar-H)。

在250mL帶有溫度計(jì)及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0g(0.0244mol)4-正丁基鄰苯二胺，70mL無(wú)水甲醇及10mL乙酸，在40℃反應(yīng)1h，再加入26.8g(0.0268mol)10％氰氨基甲酸甲酯，回流反應(yīng)4h，停止反應(yīng)，冷卻，有固體析出，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體帕苯咪唑1.99g，收率33.1％。熔點(diǎn)：217～222℃，MS(m/Z，％)：247.9(M+)，1HNMR(CDCl3)，δ：0.90(t，3H，-CH3)，1.31(q，2H，-CH2-)，1.62(t，2H，-CH2-)，2.70(t，2H，-CH2-Ar)，3.97(s，3H，-OOCH3)，7.05(d，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，11.75&11.90(s，2H，-NH)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN200810019623.8制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法