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142459-58-3/市場大的小眾產品——氟噻草胺

氟噻草胺(flufenacet)是拜耳作物科學發現,1995年在英國布萊頓植保會議上介紹的除草劑品種;也是繼苯噻草胺開發后,1998年上市的又一個芳氧乙酰胺類除草劑。氟噻草胺是在酰胺類化合物中引入雜環和氟原子的除草劑,具有殺草活性高、低毒、廣譜、適用作物寬和高度安全等優點。氟噻草胺主要通過抑制細胞分裂與生長而發揮作用,已在歐洲、南美及亞洲多個國家獲得登記,市場發展很快,與苯噻草胺相比具有更高的活性,適合于更多的農作物種類。氟噻草胺與氯代乙酰胺類除草劑具有類似的雜草防治譜,主要應用于玉米、大豆、番茄、馬鈴薯和水稻等作物,可有效防除眾多一年生禾本科雜草、莎草及一些小粒闊葉雜草。

市場大的小眾產品——氟噻草胺

1 氟噻草胺市場

目前,氟噻草胺主要用作土壤處理劑,芽前和芽后均可使用,也是一些闊葉除草劑的優良配伍者。氟噻草胺在1998年在美國獲得全球首次登記,之后在歐洲、南美和亞洲多個國家獲得登記。氟噻草胺單劑產品已在印度、泰國、菲律賓、印尼和南非等國家登記,商品名有Cadoua?、Dragd?、Define?、Tiara?、Essyna?等;許多復配制劑,如氟噻草胺+吡氟酰草胺、氟噻草胺+磺草唑胺、氟噻草胺+嗪草酮、氟噻草胺+異噁唑草酮、氟噻草胺+二甲戊靈、氟噻草胺+呋草酮+吡氟酰草胺等產品,在美國和歐盟等地區獲得登記。

氟噻草胺的核心市場在歐洲地區,主要是德國、英國和法國等國家,其次是北美地區,主要是美國和加拿大,再就是東南亞地區,如印尼、泰國、越南、馬來西亞和菲律賓等國家,在印度和南非也有一定的市場分布。

目前,在美國市場,拜耳公司產品一家獨大,很多復配制劑產品均由拜耳生產和銷售;而在歐洲,美國Albaugh公司在2015年取得了登記。由于該產品被列入歐盟ANNEX I,數據保護要到2018年才到期,而相應的數據補償費高達700萬歐元左右,因此很多有意開發此產品的公司只能望洋興嘆。這意味著在2019年之前,在歐洲市場只有拜耳和Albaugh兩家公司有權銷售氟噻草胺,其他公司要等數據保護期結束后重新登記才可以銷售。

氟噻草胺在中國的市場剛起步。在國內僅拜耳公司推出1款含有氟噻草胺的復配產品拜寶瑪?(由11%呋草酮+11%氟噻草胺+11%吡氟酰草胺復配的懸浮劑),用于冬小麥田一年生雜草的防除,用量為324~432 g/hm2,用法為土壤噴霧。

2005年氟噻草胺全球銷售額為0.55億美元,2007年為1.10億美元,2009年1.10億美元。2009年后氟噻草胺全球銷售額增長迅速,2011年升至1.40億美元,2013年為1.55億美元,2014年增加至2.05億美元,2009-2014年復合年增長率達19.3%。這是拜耳公司為了擴大氟噻草胺的防治譜,開拓了眾多防除闊葉雜草復配除草劑,如與嗪草酮、吡氟酰草胺、異噁唑草酮及二甲戊靈等復配所致。

氟噻草胺雖是一款小眾產品,但由于其優異的生物活性及獨特的使用方式,具有較好的市場前景。據報道,目前國內具有氟噻草胺生產能力的公司主要有3家,分別是鹽城南方、江蘇劍牌和邁克斯如東(瀘州東方)。國內企業想要完全實現該產品的大規模生產和銷售,還面臨著專利問題。雖然氟噻草胺的化合物專利已于2009年到期,但其工藝專利仍處于有效期內。此外,氟噻草胺的生產工藝中包含多個獨立工藝,其中一些工藝需要特殊的操作,涉及到技術、安全、環保等問題,如果國內企業要開發此產品,并實現大規模生產必須解決這些問題。

2作用機理

氟噻草胺為細胞分裂和細胞生長抑制劑。氟噻草胺是芳氧乙酰胺類化合物,主要的靶標位點可能是脂肪酸的代謝,抑制細胞分裂和生長。作物對其產生耐藥性是由于谷光氨肽轉移酶的快速解毒作用所致。氟噻草胺是一種芽前或芽后的早期除草劑,具有內吸性,可在作物體內遷移,具有分生組織活性。1988-1994年在美國、歐洲、南非、亞洲和南美對氟噻草胺進行了大量田間試驗,試驗結果表明:該藥劑以120~200 g/hm2芽前和芽后施用可有效防除一年生禾本科雜草及闊葉雜草,適用于玉米、棉花、大豆和水稻及其他作物田防除雜草。

氟噻草胺與氯代乙酰胺類除草劑具有類似的雜草防治譜,它可與防除闊葉雜草的嗪草酮、磺草唑胺、吡氟草胺等藥劑復配,擴大防治譜。目前主要用于玉米、大豆、番茄、馬鈴薯和向日葵等田間苗前雜草;也可用于玉米田、小麥田和水稻田的苗后雜草,可以廣泛防除一年生禾本科雜草、莎草和小粒闊葉雜草,使用量約為0.9 kg/hm2。氟噻草胺可用于土壤、芽前和芽后處理,適用作物玉米、小麥、大麥、大豆等,且對這些作物和環境安全。

3氟噻草胺的特點

(1)選擇性高:氟噻草胺主要防除一年生禾本科雜草,對一年生禾本科雜草有特效,對農作物傷害較小。

(2)復配產品殺草譜廣:不僅可有效防除一年生禾本科雜草,且能很好地芽前和芽后防除闊葉雜草,如氟噻草胺的復配產品拜寶瑪?,可以防除禾本科和闊葉雜草,是抗性解決的先鋒和抗性管理的專用產品。

(3)毒性低:氟噻草胺對哺乳動物的毒性較小,屬低毒產品,對兔眼睛和皮膚無刺激性,在使用中比較安全。

(4)作用方式獨特:氟噻草胺屬于土壤處理劑,揮發性較小,水溶性中等;具有內吸性,藥劑可在作物體內遷移;通過阻止植物細胞分裂來發揮作用,防除一年生禾本科雜草,也適用于闊葉雜草的芽前和芽后防除。氟噻草胺在植物體內容易降解。其和特定藥劑混用可以擴大殺草譜。

(5)與環境相容性好:氟噻草胺僅存在于土壤的表層,很難與土壤相容,更不會滲入土壤深層,故氟噻草胺對地下水污染少。另一方面氟噻草胺的半衰期較短,在植物體內能夠較快降解,因此,氟噻草胺是環境相容性好的綠色除草劑。

4氟噻草胺的合成路線

以對氟苯胺、對氟硝基苯、三氟乙酸、氯乙酰氯和氨基硫脲等為起始原料可合成氟噻草胺。氟噻草胺合成路線較多,主要有以下2條路線,先制得中間體(Ⅰ)N-(4-氟苯基)-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺和中間體(Ⅱ)2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑,然后縮合得到最終產物氟噻草胺。

4.1以對氟苯胺為起始原料

對氟苯胺與2-氯丙烷反應,然后與氯乙酰氯反應,再與乙酸鈉反應,生成物水解得到羥基化合物,即中間體(Ⅰ);再與以三氟乙酸和氨基硫脲為原料制得的中間體(Ⅱ)噻二唑氯化物縮合得到氟噻草胺。

4.2以對氟硝基苯為起始原料

對氟硝基苯與丙酮經催化加氫生成N-異丙基對氟苯胺,再制得中間體N-(4-氟苯基)-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺(Ⅰ)。以三氟乙酸和氨基硫脲為原料制得中間體2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(Ⅱ)。然后,中間體(Ⅰ)與中間體(Ⅱ)經縮合反應得到氟噻草胺。

不管以哪種方法,最后都是以N-(4-氟苯基)-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺(中間體Ⅰ)與2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(中間體Ⅱ)在堿性條件下,通過縮合制得氟噻草胺。如劉寶擅的碩士學位論文(氟噻草胺的合成研究)中,將21.8 g(0.1 mol)N-(4-氟苯基)-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺(中間體Ⅰ)和23.4 g(0.1 mol)2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(Ⅱ)一起投入到帶有溫度計、攪拌棒和滴液漏斗的250 mL四口燒瓶內,然后加入60 mL甲苯溶劑,攪拌冷卻到-2 ℃,在100 min內勻速滴入25 g(0.15 mol)25%的氫氧化鈉,繼續反應3 h,之后 用分液漏斗分出水層,反應液下層為水溶液,用甲苯萃取(20 mL×2)。合并有機層,并用鹽酸調pH為6。減壓下低溫蒸出甲苯,得到產品35.3 g,測定熔點77~79 ℃,收率93%。

姜育田等根據原料優勢,選擇這條路線,并進行了改進來合成氟噻草胺:以肼基二硫代甲酸甲酯和三氟乙酸為原料合成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(中間體Ⅱ),反應收率81.5%;以對氟硝基苯、丙酮經過催化加氫、酰化、醇解合成N-(4-氟苯基)-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺(中間體Ⅰ)。然后,中間體(Ⅰ)與中間體(Ⅱ)反應得到氟噻草胺,收率94.2%。改進后的工藝反應條件溫和,三廢少,產品純度和收率高。

在氟噻草胺的制備中,在裝有溫度計、攪拌棒、滴液漏斗的250 mL四口燒瓶內,加入110 g(0.5 mol含量97%)2-羥基-N-(4-氟苯胺)-N-(1-甲基乙基)乙酰胺(中間體Ⅰ)和105 g(0.45 mol含量99%)2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(中間體Ⅱ),在加入250 mL二氯乙烷,攪拌冷卻至-2 ℃,在100 min內滴加100 g(0.75 mol含量30%)氫氧化鈉,保溫4 h。用分液漏斗分出水層,用二氯乙烷(50 mL×2)萃取水層。合并有機層,用鹽酸中和至pH=6左右。減壓脫去二氯乙烷,得產品(氟噻草胺)155 g,含量98%,收率94.2%,熔點74~77 ℃。試驗表明,選用二氯乙烷為溶劑比甲苯好,用甲苯不容易得到含量96%以上的氟噻草胺。