139306-10-8 / 3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚的應用

背景及概述^[1][2]

重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)是由瑞士Novartis公司研發的抗老年癡呆藥，又名艾斯能，是一種氨基甲酸酯類的可逆性膽堿酯酶抑制劑，屬于第三代改善膽堿系統功能的藥物，它除了可以抑制乙酰膽堿酯酶外，還可抑制丁酰膽堿酯酶，發揮雙重抑制作用，療效確切穩定，1997年在瑞士上市。2000年6 月，我國國家藥品食品監督管理局正式批準重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)進入中國市場。

(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是將降糖藥重酒石酸卡巴拉汀的關鍵中間體。在現有技術中，通常使用(S)-(+)-樟腦-10-磺酸作為拆分劑。但是要得到光學活性合格的產品存在重結晶現象，且存在操作繁瑣、成本高、回收率較低的問題，不利于工業化生產。

應用^[2-3]

(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是將降糖藥重酒石酸卡巴拉汀的關鍵中間體使合成卡巴拉汀及其酒石酸鹽的關鍵中間體，有研究以間甲氧基苯乙酮為起始原料，經還原得到1-(3-甲氧苯基)乙醇；再氯代得到1-(氯乙基)-3-甲氧基苯；再與鹽酸二甲胺作用得到1-(3-甲氧苯基)-N，N-二甲基乙胺；脫甲基得3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；再與(s)-(+)-樟腦-10-磺酸成鹽拆分，重結晶，解離得(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚。

然后再以乙胺為原料，與甲酸乙酯反應得到甲酰乙胺；接著與三氯氧磷反應得到亞胺中間體；硼氫化鈉還原得甲乙胺；再與三光氣作用得到N-甲基-N-乙基甲酰氯。最后用(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚與N-甲基-N-乙基甲酰氯縮合，再與左旋酒石酸成鹽得重酒石酸卡巴拉汀。此方法原料易得，操作簡便，成本低，收率高，污染小，是目前全新的一條合成路線。

還有研究以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，用S-(+)-樟腦磺酸拆分后，得到對映純的(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚；再與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯對接得到卡巴拉汀游離堿，最后與L-(+)-酒石酸成鹽得到重酒石酸卡巴拉汀。通過對原料合成過程進行處理，中間體精制中利用酸堿交替除雜，以及后期純化用丙酮打漿等工藝控制，得到一種制備重酒石酸卡巴拉汀的方法，本方法不僅提高了產品純度和收率，使異構體雜質更能有效控制，而且大大降低成本，簡化工藝，更適合工業化生產。

制備^[1,4]

方法1：制備(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的方法包:括：

1)(RS)間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(II)在醇溶劑或乙酸乙酯中與L-(+)-酒石酸成鹽，結晶，過濾，分離得(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺L-酒石酸鹽，再經堿析獲得(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(III)；

2)(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(III)在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏鎳催化，室溫，常壓或低壓氫化，胺甲基化同時去芐基，得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)；

3)步驟(1)分離(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺L-酒石酸鹽結晶后的拆分母液，經堿析，游離出(R)及部分(S)構型的間芐氧基-α，N-二甲基芐胺堿基，在有機溶劑中，以堿為催化劑，95-105℃反應1-3小時得(RS)間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(II)。

方法2：(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ) 的拆分方法，包括：將一定比例的(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ) 和二萘磷酸(Ⅰ)于0℃-80℃的條件下在有機溶劑中，在常壓下進行結晶反應:至少8小時后，將反應液抽濾得到濾餅，然后將濾餅于0℃-100℃的條件下在堿溶液中進行解鹽反應，以得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ)。具體操作步驟為：在(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ)6.00kg中加入無水乙醇15kg，35℃攪拌溶解，反應液全部溶解后，再慢慢滴加二萘磷酸(Ⅰ)8.86kg與無水乙醇9.00kg所組成的混合溶液，在攪拌裝置中進行機械攪拌。

在攪拌過程中不斷有固體析出，該固體為(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸鹽。反應8h后，將反應液抽濾，得濕品12.00kg。取10kg低溫干燥后的(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸鹽溶入240kg的水中，再放置于攪拌裝置進行機械攪拌，降溫至5℃，滴加濃度為0.1％的氫氧化鈉溶液12L。氫氧化鈉溶液的滴加過程中保持溫度不高于5℃，滴加完畢后，保溫攪拌過12小時后大量固體析出，并將反應液抽濾，得濕品4.7kg。濕品放置于室溫真空干燥箱中干燥得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基] 苯酚(Ⅲ)的成品2.5kg，成品的光學純度為98.76％。

主要參考資料

[1] CN201510728607.6(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的拆分方法

[2] CN200910011751.2一種重酒石酸鹽卡巴拉汀的制備方法和應用

[3] CN201610896773.1一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法

[4] CN200910055549.X(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制備方法