1391053-53-4 / 無氟普拉格雷的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸普拉格雷(Prasugrel)是由禮來及其第一制藥三公司共同開發的口服抗血小板藥，2009年在歐盟、美國批準上市。用于減少將接受經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者的血栓性心血管事件(包括支架內血栓形成)。普拉格雷，化學名：5-[(1RS)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯。普拉格雷的合成路線現有技術中主要是日本Sankyo公司的原始合成路線，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環并腈縮合得到1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其α位溴代，再與2-噻吩同并哌啶發生取代反應，所得產物經過乙酰化后得到普拉格雷。按照上述工藝合成的過程中，在其中一批中試放大的普拉格雷原料檢測圖譜中發現一新的未知雜質無氟普拉格雷，該雜質并非是上述反應的中間體，因此，有必要對普拉格雷的新雜質進行研究。

制備^[1]

無氟普拉格雷雜質化合物的制備

1）2-溴-1-環丙基-2-苯乙酮的制備

向反應瓶中加入3500ml二氯甲烷，攪拌下加入368g環丙基-2-苯基乙酮，15～20℃將514.4gN-溴代丁二酰亞胺和35g對甲苯磺酸加入到上述溶液中，加畢，反應22～24h，將溫度升高到25～30℃繼續反應24～26h，HPLC監控反應完全后，過濾，濾液分別用1400ml5％硫代硫酸鈉、1400ml5％碳酸氫鈉和700ml純化水洗滌，無水硫酸鈉(200g)干燥4h，減壓蒸出溶劑，得中間體1(即2-溴-1-環丙基-2-苯乙酮)重約490g，收率80～90％.

2）5-(α-環丙羰基-芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并(3，2-c)吡啶的制備

控制溫度在10～15℃，向反應瓶中加入3000ml乙腈，攪拌下加入428g(2.23mol)的5，6，7，7a-四氫噻吩[3，2-c]2-吡啶酮鹽酸鹽，慢慢加入1180g碳酸氫鉀，然后再將488g(2.05mol)中間體1與400ml乙腈混合溶液滴加到上述反應溶液中，1h內滴畢，反應18～20h，TLC監控反應基本完全，過濾，棄去固體，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，殘余物中加入1500ml乙酸乙酯和1500ml正己烷，50～60℃攪拌2小時，熱過濾，棄去固體；濾液減壓蒸出溶劑，殘余物中加入1500ml丙酮攪拌溶解，并冷至5～10℃，滴加40％氫溴酸337ml，30分鐘內滴畢，20～25℃攪拌反應3h，冷至0～5℃；過濾，并用200ml丙酮涮洗濾餅，40℃真空干燥2h，得中間體2(即5-(α-環丙羰基-芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并(3，2-c)吡啶)重約423g，收率45～60％。

3）5-(2-環丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯的制備

向反應釜中加入4000ml二氯甲烷，攪拌下加入中間體(2)420g，冷卻至0～5℃，滴加404g三乙胺，滴畢后1h內滴加253ml乙酸酐，反應5～7h，加入1500ml純化水，分出有機層，依次用1000ml5％碳酸氫鈉和1000ml純化水洗滌，無水硫酸鈉(200g)干燥4h，減壓蒸出溶劑；殘余物中加入600ml異丙醇冷卻至15～20℃攪拌1h，過濾，得到濾餅用400ml乙醇在65～75℃下攪拌，冷卻至20～30℃過濾，濾餅再用300ml乙酸乙酯55～65℃下攪拌，冷卻至0～5℃析晶過濾；40℃真空干燥3h，得普拉格雷去氟雜質(即5-(2-環丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯)重約253g，收率60～75％。

主要參考資料

[1] CN201510854252.5一種普拉格雷去氟雜質化合物及其制備方法和用途