【概述】[1] [2] [3]
阿戈美拉汀， 一種新型抗抑郁藥，2009年2月獲歐盟批準(zhǔn)上市， 是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個新突破。它是由法國Ser-vier公司研究開發(fā)的世界上第1個褪黑激素受體激動劑。多數(shù)臨床研究顯示， 阿戈美拉汀對于重度抑郁癥患者具有明顯的抗抑郁療效， 安全性高， 對性功能影響小，且兼具改善睡眠的功效，為抑郁癥患者的治療帶來新的選擇。
【藥理作用】[2]
阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑。動物研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增加前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，細胞外五羥色胺水平未見明顯影響。受體結(jié)合試驗結(jié)果顯示，阿戈美拉汀對單胺再攝無明顯影響，對α、β腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類受體無明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對睡眠具有正向的時相調(diào)整作用，誘導(dǎo)睡眠時相提前，降低體溫，引發(fā)類褪黑素作用。
【制備方法】[1]
以苯甲醚與丁二酸酐為原料， 經(jīng)過傅克酰基化、 催化加氫還原、 環(huán)合、 克腦文蓋爾縮合、 芳構(gòu)化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、 酰化，得到阿戈美拉汀， 并對原有路線進行了優(yōu)化與改進， 得到較高收率的阿戈美拉汀。在催化加氫還原反應(yīng)中， 以催化加氫還原代替?zhèn)鹘y(tǒng)的黃鳴龍還原或克萊門森還原， 工藝路線綠色環(huán)保， 后處理簡便， 且收率較高。二碳酸二叔丁酯（又稱Boc酸酐） 是一種重要的氨基保護劑， 在NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應(yīng)中， 加入Boc酸酐， 再通入飽和氯化氫乙酸乙酯溶液脫掉Boc酸酐， 可得到較高純度、 較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如圖1所示。
【臨床應(yīng)用】[3] [4]
采用阿戈美拉汀對首發(fā)抑郁癥患者進行治療，結(jié)果顯示治療 1 周患者 HAMD 便明顯降低，治療第 2 周開始患者 HAMD 評分便明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），這是因為阿戈美拉汀中的主要成分可以改善失眠癥狀，同時可以快速恢復(fù)患者的正常日間活動，提升患者治療效果。
此外，阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥的安全性相對較高，患者用藥期間基本不會出現(xiàn)口干、嗜睡等不良反應(yīng)，少數(shù)患者伴有失眠、頭痛癥狀，但用藥結(jié)束后癥狀可自行緩解。本研究中觀察組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為 4.0%，也明顯低于對照組的8.0%，可見采用阿戈美拉汀治療僅有少數(shù)患者有便秘和失眠的不良反應(yīng)癥狀，且患者未經(jīng)干預(yù)便可自行改善，說明了阿戈美拉汀治療抑郁癥的安全性，
本結(jié)果證實了上述論點。
另外對患者治療后的生活質(zhì)量改善情況進行觀察，發(fā)展觀察組患者的生活質(zhì)量評分也明顯高于對照組，可見服用阿戈美拉汀后對于患者生活質(zhì)量有較好改善效果。這是因為抑郁癥患者病情的嚴重程度與生物節(jié)律紊亂的程度存在一定相關(guān)性，采用阿戈美拉汀作為治療藥物，可提前作用于調(diào)節(jié)患者的生活節(jié)律，尤其是在日夜交替的過程中，生物節(jié)律作用更加顯著，也就是說阿戈美拉汀藥效最強的時間是在晚上褪黑激素分泌高峰，同時夜間也是褪黑激素受體最為敏感的時期。
綜上所述，阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥，具有安全、有效、可靠的優(yōu)勢，尤其是對于首發(fā)抑郁癥合并焦慮、睡眠障礙的患者而言，采用阿戈美拉汀的治療效果更佳，可在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
精神分裂癥除陽性癥狀外， 常伴有不同程度的陰性癥狀 、抑郁癥狀 、強 迫 癥狀和認知功能損害。阿戈美拉汀聯(lián)合抗精神病藥物能改善精神分裂癥陰性癥狀；其抗抑郁療效與其它新型抗抑郁藥相當(dāng)，且不良反應(yīng)少，能改善精神分裂癥的抑郁癥狀。阿戈美拉汀較氯米帕明治療強迫癥狀更有效。
阿戈美拉汀既改善陰性癥狀， 又改善抑郁癥狀和強迫癥狀， 且因其能調(diào)整節(jié)律紊亂的睡眠而改善患者的認知功能其能改善患者的社會功能，這在本研究結(jié)果得到證實。雖然阿戈美拉汀價格明顯高于氯米帕明，患者每月服藥費用（成本）明顯增加；但患者能參加工作，工資收入（效果）高于增加的服藥費用。 即研究組有更低的成本—效果比，更好的經(jīng)濟效益，反映出加用阿戈美拉汀較加用氯米帕明治療方案更優(yōu)。指標(biāo)間的相關(guān)性分析顯示， 阿戈美拉汀不良反應(yīng)少，患者服藥依從性好，病情更穩(wěn)定 ，肇事肇禍率低，成本—效果比更低，有較好的經(jīng)濟效益與社會功能。
【參考資料】
[1]劉磊,馬偉情,呂海軍,靳根根,周浩然.阿戈美拉汀合成方法的優(yōu)化和改進[J].河北科技大學(xué)學(xué)報,2018,39(01):42-48.
[2] 阿戈美拉汀說明書
[3]蘇金哥,姜海軍,李菲,譚柏堅,李福金.阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥的對照研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2018,8(05):85-88.
[4]肖攀攀,宋來云,鄭小泳,曹健偉,黃淑燕.加用阿戈美拉汀治療精神分裂癥強迫癥狀的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2018,44(05):283-287.
