137234-62-9 / 伏立康唑的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

真菌感染引起的疾病稱(chēng)為真菌病，目前發(fā)現(xiàn)的真菌大約有30多萬(wàn)種，但其中能引起疾病的致病真菌有270余種。長(zhǎng)期濫用抗生素對(duì)正常菌群的破壞、對(duì)惡性腫瘤病人的放療與化療、艾滋病的流行、器官移植中免疫抑制劑的使用、人口老齡化等原因?qū)е庐a(chǎn)生免疫抑制的個(gè)體不斷增加，真菌感染的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。

伏立康唑(voriconazole)為氟康唑衍生物，在氟康唑的丙基結(jié)構(gòu)上增加1個(gè)甲基后，增加了其對(duì)目標(biāo)酶的親和力；嘧啶環(huán)也增加了抗真菌的活性；5位上的氟能夠增強(qiáng)體外活性；2 R ，3 S-對(duì)映體是所有對(duì)映體中最活躍的。伏立康唑IC50僅為0.0053/~mol·L，說(shuō)明其比同類(lèi)的三唑類(lèi)抗真菌藥抗菌譜更廣。伏立康唑是由美國(guó)輝瑞公司研制開(kāi)發(fā)，并于2002年在美國(guó)首先上市，并相繼在英、德上市。由于其經(jīng)濟(jì)價(jià)值可觀，國(guó)內(nèi)外對(duì)其也有不少研究報(bào)道。

伏立康唑作用機(jī)制為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成，起到抑制和消滅真菌的作用。伏立康唑較氟康唑抗菌譜更廣、抗菌效力更強(qiáng)。口服及靜注本品對(duì)人和各種動(dòng)物真菌感染，如念珠菌感染（包括免疫正常和免疫受損的人和動(dòng)物的全身性念珠菌病）、新型隱球菌感染（包括顱內(nèi)感染）、糠秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗球孢子菌（包括顱內(nèi)感染）及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢霉等有效，另外對(duì)曲霉菌、克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示良好的抗真菌活性。

規(guī)格^[3]

薄膜衣片：50mg； 200mg。粉針劑：200mg。

用法用量^[3]

成人，口服，患者體重≥40kg用藥第一日給予負(fù)荷劑量一次400mg，bid。開(kāi)始用藥24小時(shí)后給予維持劑量一次200mg，bid。患者體重<40kg用藥第一日給予負(fù)荷劑量一次200mg，bid。開(kāi)始用藥24小時(shí)后給予維持劑量一次100mg，bid。也可采用靜脈給藥，用藥第一日給予負(fù)荷劑量一次6mg/kg，bid。開(kāi)始用藥24小時(shí)后給予維持劑量一次4mg/kg，bid。

可根據(jù)病情病種調(diào)整劑量和確定療程。輕度到中度肝硬化者應(yīng)用本品的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無(wú)足夠資料確立本品在兒童中的最適宜劑量。一般2歲到12歲的兒童用藥第一日給予負(fù)荷劑量一次6mg/kg，bid。開(kāi)始用藥24小時(shí)后給予維持劑量一次4mg/kg，bid。12到16歲的青少年，同成人。

應(yīng)用^[3]

本品應(yīng)主要用于治療可能威脅免疫缺陷功能減退患者生命的進(jìn)行性感染，包括：侵襲性曲霉病。對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染。由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。尖端單孢子菌感染。

藥理作用^[4]

伏立康唑?qū)η婢邭⒕饔茫銶IC(最低抑菌濃度)是MBC(最低殺菌濃度)的2倍。在體外，伏立康唑?qū)σ恍┑胤搅餍行哉婢缙ぱ籽可⒋智蜴咦泳臀鞲鼻蜴咦泳扒v膜組織胞漿菌，甚至一些污染真菌如鐮刀菌、克林塞支頂孢、扁平賽多孢、毛孢子菌種及波似賽多孢亦具有抗菌活性，而這些對(duì)氟康唑，伊曲康唑及兩性霉素B等不敏感。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

本品口服后迅速吸收，血漿達(dá)峰時(shí)間為1～2h，生物利用度高達(dá)96％，食物可影響藥物的吸收，應(yīng)進(jìn)食后1～2h服藥。本品以非線性動(dòng)力學(xué)方式清除，其終末半衰期為6h；在多劑量口服或靜注后，該藥的平均和最大蓄積濃度為單劑量藥物濃度的3倍和5倍，并在6d后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，而負(fù)荷劑量用藥使達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度的時(shí)間減少為3d；分布容積為2L·kg，體液分布廣；本品主要通過(guò)肝微粒體中細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶CYP2C9及CYP2C19而代謝清除，經(jīng)代謝生成1種主要及幾種次要代謝產(chǎn)物l2 J。代謝產(chǎn)物通過(guò)尿液排泄，尿中原型藥物不到5％

不良反應(yīng)^[4]

極易發(fā)生(大于10%)視覺(jué)障礙、發(fā)燒、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、外周水腫、皮疹、敗血癥、呼吸障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高。由治療引起的、常需停藥的不良反應(yīng)主要是肝功能測(cè)試值升高、皮疹和視覺(jué)障礙。

注意事項(xiàng)^[3]

1. 本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為外周性水腫、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、呼吸功能紊亂等。也可出現(xiàn)發(fā)熱、敗血癥等。

2.禁忌證對(duì)本品過(guò)敏者、2歲以下兒童。

3.慎用嚴(yán)重肝功能減退患者、有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者。

4.伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。

5. 中度到嚴(yán)重腎功能減退宜選用口服給藥。

6.用藥期間注意監(jiān)測(cè)肝功能。

藥物相互作用^[5]

1. 西羅莫司與伏立康唑合用時(shí)，前者的血濃度可能顯著增高。

2. 利福平、卡馬西平、苯巴比妥等酶促藥，可降低本品的血藥濃度。

3. 本品可使特非那定、阿司咪唑、奎尼丁、麥角堿類(lèi)、環(huán)孢素、他克莫司、華法林、他汀類(lèi)降血脂藥等血藥濃度升高，從而導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，并且偶見(jiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)禁止合用。

臨床評(píng)價(jià)^[6]

本品可作為兩性霉素B替代品治療由侵入性曲霉菌浸潤(rùn)所致的肺部曲霉菌病。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，本品治療感染性侵襲性曲霉病的療效優(yōu)于兩性霉素B。391例免疫損害者在d1時(shí)使用本品6mg/kg，bid，再口服200mg，bid，隨后使用4mg/kg，bid至少7d或靜注兩性霉素B lmg·kg/d，在起始治療中無(wú)效或不耐受者轉(zhuǎn)向其他抗真菌藥治療。治療時(shí)間本品平均為77d，兩性霉素B為10d。

在144例至少使用過(guò)1次劑量的伏立康唑組中治療12周后痊愈率達(dá)20.8％，有效率為31.9％，而兩性霉素B治療至少1次的133例患者中上述指標(biāo)分別為16.5％和15.0％。在12周時(shí)的存活率方面，伏立康唑組為70.8％，兩性霉素B組為57.9％。另外，本品耐受性?xún)?yōu)于兩性霉素B，藥源中國(guó)新藥雜志2002年第11卷第12期性嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更少，但發(fā)生視覺(jué)障礙更多。另有資料顯示，本品用于晚期HIV感染者和

有免疫功能損害的患者能有效控制口咽及食管白色念珠菌病和侵入性曲霉病感染，而感染曲霉病的免疫損害患者用常規(guī)兩性霉素B治療無(wú)效。一項(xiàng)涉及800多例患者的大型多中心研究，比較了本品和兩性霉素B在經(jīng)驗(yàn)治療持續(xù)發(fā)燒且中性粒細(xì)胞減少的患者中的使用情況，兩者有效率相似，但本品治療組患者真菌感染顯著少于對(duì)照組，而對(duì)照組的毒性和腎功能損害明顯多于治療組。另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果表明，本品治療侵入性真菌感染的免疫受損兒童是安全有效的。

制備^[7][8]

方法1：以6一乙基一5一氟一4一羥基嘧啶為原料，通過(guò)氯代、溴代、縮合、氫化等反應(yīng)及手性拆分方法制得了伏立康唑。結(jié)果伏立康唑的總收率為25.3％，制得的伏立康唑經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到色譜純度> 99％的成品。本方法合成路線短，反應(yīng)過(guò)程溫和，產(chǎn)物收率較高，產(chǎn)品純度好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法2：以氟代乙酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、溴代、加氫、拆分等反應(yīng)合成了具有光學(xué)活性的抗真菌藥物伏立康唑。中間體氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成條件是：(氟乙酸乙酯)：(丙酰氯)-1.10：1，回流反應(yīng)4 h，收率32 ；6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(EFPO)的合成條件是：(FPEA)：(甲脒乙酸鹽)-1：1.18，在0℃反應(yīng)1 h，收率51.9 ；

6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶(CEFP)的合成條件是：(EFPO)：(POC13)-1：2.2，回流反應(yīng)3 h，收率82.8 ；6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(CBFP)的合成：n(CEFP)：(NBS)-1：1.15，回流反應(yīng)12 h，收率78%；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽的合成條件：n(CBFP)：(氟康唑)-1.0：1.0，控制反應(yīng)溫度低于5℃，反應(yīng)2 h，收率67.5，將上述中間體鹽用4O NaOH溶液調(diào)pH—l1，經(jīng)后處理得到伏立康唑白色結(jié)晶，收率74%。。

主要參考資料

[1] 王英, 顧軍. 伏立康唑抗致病真菌的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué): 皮膚性病學(xué)分冊(cè), 2002, 28(4): 205-208.

[2] 曲更需. 伏立康唑及其臨床應(yīng)用[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘 (電子版), 2013, 13(27): 123-123.

[3] 臨床處方藥物手冊(cè)

[4] 最新皮膚科藥物手冊(cè)

[5] 護(hù)士安全用藥手冊(cè)

[6] 伏立康唑

[7] 佟麗華, 王麗媛, 李紅釗. 抗真菌新藥伏立康唑的合成工藝優(yōu)化[J]. 中南藥學(xué), 2010, 8(4): 280-282.

[8] 倪生良, 沈榮明, 夏平, 等. 三唑類(lèi)抗真菌藥物伏立康唑的合成[J]. 精細(xì)石油化工, 2006, 23(4): 33-36.