137234-62-9 / 伏立康唑在侵襲性真菌感染中的精準化治療

侵襲性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)又稱深部真菌感染,指真菌侵入人體組織、血液,并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應的病理改變及病理生理過程[1]。侵襲性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力較差的患者的主要致死、致病原因,發病率呈逐年上升的趨勢。美國2004年報道住院患者IFI發病率是20世紀90年代的2.4倍。歐洲對各種死亡病例進行了剖析,1983～1997年IFI占5.1%,而1998～2002年IFI占7.8%[2]。在我國，北京朝陽醫院和北京協和醫院IFI的發病率分別由2004年的0.053%和0.025%升高到2006年的0.074%和0.049%[3]。

目前臨床上常見的IFI病原菌主要是以假絲酵母為主的酵母樣真菌和以曲霉菌為主的絲狀真菌,分別占70%-90%和10%-20%。念珠菌在院內血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位,與2000年相比，2005年美國念珠菌血癥發病例數增長了52%。全球每年侵襲性曲霉病新發病例超過35萬，死亡率超過50%，在造血干細胞移植患者中發病率達17.5%，而死亡率高達87%。

一.伏立康唑的應用

伏立康唑是FDA于2002年批準的一種廣譜三唑類抗真菌藥，治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染[4]。其作用機制為抑制CYP450依賴性14α-羊毛甾醇脫甲基酶的活性，進而抑制功能性真菌膜的形成和維持真菌生長的甾醇的生物合成，使細胞膜合成受阻，細胞破裂死亡（如圖所示）。美國感染病學會（IDSA）推薦伏立康唑為治療侵襲性曲霉菌感染的一線治療藥物和念珠菌感染的替代治療藥物[5-6]。

二．伏立康唑治療藥物濃度監測

伏立康唑在體內代謝呈非線性藥動學特性，個體間差異大，其血藥濃度與臨床療效和不良反應(如肝功能異常、視覺改變或視覺障礙)等顯著相關。美國感染病學會（IDSA），美國胸科學會和歐洲臨床微生物與感染病學會推薦在伏立康唑治療侵襲性真菌感染時進行治療藥物濃度監測(TDM)[7-9]。伏立康唑的谷濃度與臨床療效及不良反應均有關聯,Ashley E等人建議在給藥１周后應監測伏立康唑血藥谷濃度，以指導劑量調整，使谷濃度水平達到有效治療范圍[10]。但關于TDM對伏立康唑治療的重要性，研究結果并不完全一致,國際上對于伏立康唑具體的TDM研究也不盡相同。Owusu Obeng A等人研究結果表明當伏立康唑谷濃度<1μg/mL時，患者治療效果不佳[11]；Andes D等人提出當伏立康唑谷濃度>4.5–5.5μg/mL時，不良反應（皮疹，肝毒性，視力障礙）等事件風險增加[12];Haiying Jin等人關于伏立康唑TDM的meta分析中推薦伏立康唑達到穩態后的谷濃度控制0.5-3.0mg/L時，能維持較好的療效；在亞洲人群中，谷濃度>3.0mg/L時，中度肝功能損傷的風險增加；谷濃度>4.0mg/L時，神經毒性發生的風險增加[13]。目前國外推薦的谷濃度一般為1-5.5μg/mL[14]。對ICU和血液科嚴重侵襲性真菌病患者用伏立康唑治療過程中監測血藥濃度有助于增加安全性。

三．伏立康唑的藥物基因檢測

伏立康唑血藥濃度與劑量關系復雜，臨床劑量難以把握，必須進行血藥濃度監測。但依據血藥濃度來進行劑量調整具有明顯的滯后性?！◇w內研究表明，伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9以及CYP3A4代謝，其CYP2C19是其主要代謝途徑。而因CYP2C19呈遺傳多態性，是個體和種族間表現出不同代謝能力的主要原因之一[15],其酶有四種不同的代謝類型：超快代謝型(UM，*1/*17，*17/*17)，快代謝型(EM，*1/*1),中間代謝型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)，慢代謝型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。CYP2C19基因突變在亞洲人群中的發生率為60–70%，而在白人和黑人中的發生率為30%[16]。在白種人和黑種人中，CYP2C19慢代謝者發生率在白種人中為３％～５％，非裔美國人中為7%，西班牙裔人中為0.9%，而在亞洲人中慢代謝者發生率則高達１５％～２０％[17]。對健康白種人和健康日本人的研究顯示，同一種族中慢代謝者伏立康唑的血藥濃度比較強代謝者高４倍之多，出現不良反應的風險較高［18］。美國FDA建議在應用伏立康唑前需檢測CYP2C19基因型，依據患者基因型確定合適給藥方案或給藥劑量。Kazuaki Matsumotoa等人在CYP2C19分型下應用非線性藥動學模型分析伏立康唑給藥初始劑量，非攜帶者患者的初始劑量為7.2-8.9mg/kg/和攜帶者初始劑量4.4-6.5mg/kg/d時達到時，伏立康唑有效濃度維持在2-4μg/ml[19]。Wang等人研究顯示，在伏立康唑治療侵襲性真菌感染中，慢代謝型患者的口服或靜脈注射的劑量為200mg，每天兩次；非慢代謝患者口服劑量為300mg,每天兩次和靜脈注射劑量為200mg，每天兩次[20]。

在藥物基因檢測和血藥濃度監測指導下應用伏立康唑，為精準化用藥提供依據，建立精準化藥物治療方案，減少不良反應發生率，減輕社會醫療負擔，提高治療方案的有效率。

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