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【背景及概述】[1][2]
人類(lèi)免疫缺陷病毒又稱(chēng)為HIV病毒，是導(dǎo)致人類(lèi)獲得性免疫缺陷綜合征即艾滋病病毒。HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，它能夠?qū)⒆约旱幕蛘系饺祟?lèi)的染色體上，利用人類(lèi)細(xì)胞合成病毒蛋白質(zhì)。這種病毒大量攻擊人類(lèi)免疫細(xì)胞，破壞人類(lèi)的免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)全身免疫系統(tǒng)的崩潰。艾滋病病毒的潛伏期能夠長(zhǎng)達(dá)幾年到十幾年，并且具有較強(qiáng)的傳染性。艾滋病病毒主要通過(guò)三種途徑傳播：分別是血液傳播、母嬰傳播和性傳播。HIV感染者很長(zhǎng)一段潛伏期后才會(huì)發(fā)展成艾滋病病人，最終會(huì)由于機(jī)體的各種抵抗力下降，稍有感染就會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，往往發(fā)展成為惡性腫瘤后，當(dāng)全身器官多處失能，不能正常維持生命的時(shí)候就會(huì)死去。艾滋病病毒是一種有包膜的RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒，其突變率非常高，目前仍然沒(méi)有哪一種藥物能夠單一治療艾滋病，對(duì)抗其如此高的突變率。比較有效的治療方法就是多種藥物共同治療，以應(yīng)對(duì)HIV病毒在不同合成復(fù)制時(shí)期的不同突變亞型，這種方法是美籍華裔科學(xué)家何大一教授發(fā)明的雞尾酒療法。為了補(bǔ)充和完善雞尾酒療法中的用藥，科學(xué)家們都在共同努力研究抗艾滋病病毒的多種抑制逆轉(zhuǎn)錄藥物。
地拉韋啶甲磺酸鹽（Delavirdine Mesylate）屬于雙異芳基哌嗪類(lèi)化合物，商品名為Rescriptor，化學(xué)名為1-［3-［（1-甲基乙基）氨基］-2-吡啶］-4-［5-［（甲磺?；┌被?1 氫-2-吲哚］羰基］哌嗪?jiǎn)渭谆撬猁}，分子式是C22H28N6O3S·CH4O3S，分子量522.68，為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)味，具有吸濕性。地拉韋啶由法瑪西亞普強(qiáng)（Pharmacia & Upjohn）公司研發(fā)生產(chǎn)，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于1997 年4 月通過(guò)加速審批程序，成為第二個(gè)被批準(zhǔn)用于HIV 感染治療的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）藥物。地拉韋啶甲磺酸鹽副作用少、生物利用度高、吸收快，是用于治療艾滋病的“雞尾酒療法”中典型的第三種或第四種藥物。
【規(guī)格】[3]
片劑：l00mg
【用法用量】[3]
400 mg，口服，每日3次。片劑可分散于水中制成混懸液，與ddI和抗酸藥分開(kāi)間隔1h后服用。
【適應(yīng)癥】[3]
用于治療入類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染，常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用。
【藥理作用及作用機(jī)制】[1]
地拉韋啶甲磺酸鹽屬于非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），是HIV-1 的逆轉(zhuǎn)錄酶底物的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)直接與HIV 的逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）發(fā)生特異性的結(jié)合，從而抑制以RNA、DNA 為模板進(jìn)行復(fù)制的DNA 聚合酶的活性，以達(dá)到阻斷HIV 病毒復(fù)制的目的。地拉韋啶甲磺酸鹽對(duì)HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制具有高效的選擇性，其不與HIV 復(fù)制過(guò)程中的模板、引物以及脫氧核苷三磷酸鹽發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，同時(shí)對(duì)于HIV-2 的RT 和人類(lèi)的DNA 聚合酶α、β 或δ 也沒(méi)有抑制作用。另外地拉韋啶甲磺酸鹽對(duì)于HIV-1 的0 類(lèi)也沒(méi)有抑制作用。單獨(dú)使用地拉韋啶甲磺酸鹽進(jìn)行治療，很快會(huì)誘導(dǎo)HIV 產(chǎn)生耐藥株，與其他抗HIV 藥物聯(lián)合使用，會(huì)使HIV 對(duì)地拉韋啶的耐藥性突變速度減緩。地拉韋啶與核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或與HIV 蛋白酶抑制劑（PI）進(jìn)行聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生交叉耐藥性的可能性很少。值得注意的是，地拉韋啶與奈韋拉平聯(lián)用則可能產(chǎn)生交叉耐藥性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
吸收和分布：地拉韋啶甲磺酸鹽口服吸收良好，生物利用率高，約為85％。單次口服劑量100mg，1.17h 后血藥濃度達(dá)到峰值。表觀分布體積57-77L。本品主要與白蛋白結(jié)合，與血漿蛋白結(jié)合率約為98%。HIV-1 感染者服用本品400mg 每次，每日三次，血藥濃度平均峰值基本保持保持在約為（35±20）μM。地拉韋啶的血藥面積AUC 和谷濃度（Cmin）幾乎不受食物影響，但食物可使最大血藥濃度（Cmax）幾何平均值約下降四分之一。地拉韋啶甲磺酸鹽在HIV 感染者體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，峰濃度、AUC 及谷濃度都隨劑量的增加而增加，地拉韋啶在血液中的濃度-時(shí)間曲線呈非線性。地拉韋啶甲磺酸鹽不易通過(guò)血腦屏障，因此在腦脊液中濃度分布極低，約為血藥濃度的0.4％，在精液和唾液中的濃度分別約為血液中藥物濃度的2％和6％。地拉韋啶甲磺酸鹽的生物利用度與其在水中的溶解度有關(guān)，而本在水中的溶解度又與pH 值有關(guān)，當(dāng)pH>3 時(shí)，會(huì)大大降低地拉韋啶的吸收利用率。因此本品應(yīng)與抗酸劑及去羥肌苷分開(kāi)使用。
代謝：地拉韋啶甲磺酸鹽的代謝途徑廣泛。在生物體內(nèi)，地拉韋啶主要是運(yùn)用細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)的過(guò)程代謝，變成去烷基化的地拉韋啶衍生物。而在生物體外的代謝中，CYP2D6 也參與部分地拉韋啶甲磺酸鹽的代謝過(guò)程。地拉韋啶的主要途徑是N-去烷基化和哌啶羥基化。地拉韋啶在血漿中的半衰期隨著給藥劑量的增加而長(zhǎng)，半衰期平均約為5.8 h。并且本品對(duì)CYP3A 的代謝產(chǎn)物具有抑制作用，因此本品抑制CYP3A 的活性。地拉韋啶對(duì)CYP2C9、CYP2D6 和CYP2C19 同樣具有抑制作用，抑制作用在停藥一周后可恢復(fù)。地拉韋啶甲磺酸鹽在血漿中的主要成分是地拉韋啶本身和一部分去異丙化物，去烷基化甲磺酸地拉韋定衍生物和吡啶羥基基代謝物為其主要代謝產(chǎn)物。
排泄：51%的地拉韋啶甲磺酸鹽轉(zhuǎn)變成的代謝物由尿液排出，44%則由糞便排出，剩余5%的地拉韋啶甲磺酸鹽未發(fā)生變化，經(jīng)由泌尿系統(tǒng)排出。地拉韋啶甲磺酸鹽在體內(nèi)的消除主要是通過(guò)肝臟而非腎臟進(jìn)行，地拉韋啶的腎清除率（CLR)極低。
【不良反應(yīng)】[1]
地拉韋啶甲磺酸鹽能作用于人體多個(gè)器官，影響全身八大系統(tǒng)，即呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)均受其影響。具體影響癥狀如下：
1）呼吸系統(tǒng)：胸部充血、支氣管炎、胸悶、喉嚨腫痛、呼吸困難、鼻出血、咳嗽、咽喉炎、喉痙攣、鼻出血、鼻炎以及鼻竇炎。
2）消化系統(tǒng)：仄食癥、口腔潰瘍、舌頭腫脹、口干、消化不良、食管炎、腸胃脹氣、胃食管出血、胃炎、腸炎、十二指腸炎、結(jié)腸炎、非特異性肝炎、胰腺炎、直腸紊亂、便秘、腹瀉。
3）神經(jīng)系統(tǒng)：畏光、耳痛、耳鳴、震顫眩暈、味覺(jué)失常、感覺(jué)異常、協(xié)調(diào)失常、焦慮騷動(dòng)、認(rèn)知受損、健忘、抑郁癥、定向障礙、頭暈、狂躁癥、幻覺(jué)、注意力受損、感覺(jué)遲鈍、嗜睡、煩亂不安、失眠、妄想癥、肌肉痙攣、神經(jīng)過(guò)敏、手足麻痹。
4）運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨痛、四肢痙攣、肌無(wú)力、肌痛、肌腱失調(diào)、腱鞘炎、肌痙攣。
5）循環(huán)系統(tǒng)：高鉀血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥、低磷酸鹽血癥、膽紅素血癥；脂肪酶、谷氨酞基轉(zhuǎn)膚酶、血清淀粉酶、血清肌酸磷酸激酶、血清堿性磷酸酶、血清肌酸酐增多；壞死性脈管炎、貧血、血小板減少、脾臟紊亂、心律不齊、心悸、血管舒張、體位性低血壓等。
6）泌尿系統(tǒng)：腎結(jié)石、尿頻、尿急、蛋白尿、血尿等。
7）生殖系統(tǒng)：血性精液、附睪炎、子宮不規(guī)則出血、性能力受損、陰道念珠菌等。
8）內(nèi)分泌系統(tǒng)：皮疹、皮炎、蕁麻疹、毛囊炎、血管性水腫、嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜中性粒細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大等.
【藥物相互作用】[3]
1.與氟西汀或酮康唑、奎奴普丁/達(dá)福普汀合用，可使本藥的濃度升高。
2.在體外，本藥與扎西他濱、齊多夫定、蛋白酶抑制藥(U-75875)和重組人干擾素α有協(xié)同作用。
3.與阿司咪唑、特非那定、雙氫麥角堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、西沙必利、阿普唑侖、咪噠唑侖和二唑侖合用。因本藥抑制CYP3A介導(dǎo)的這些藥的代謝，可使這些藥的藥濃度血升高，引起嚴(yán)重和(或)致命的不良反應(yīng)，故本藥禁止與阿司咪唑等藥合用。
4.與阿夫唑嗪或依立曲坦合用，可能導(dǎo)致后兩者過(guò)量。其可能機(jī)制為本藥抑制CYP3A4介導(dǎo)的后兩者的代謝。故合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并建議勿與阿夫唑嗪合用，使用本藥后72小時(shí)內(nèi)勿用依立曲坦，且可能需要監(jiān)測(cè)脈搏、血壓和心電圖。
5.與阿夫唑嗪或依立曲坦、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂(lè)卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝本地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奎尼丁、西地那非、阿托伐他汀、克拉霉素、茚地那韋、華法林、沙奎那韋、利福布汀、利福平或利福噴汀、安普那韋等合用，可使這些藥的代謝下降，血藥濃度升高，毒性增強(qiáng)。故本藥與這些藥合用應(yīng)謹(jǐn)慎，合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，并可能需減少這些藥的劑量。
6.苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥或卡馬西平可誘導(dǎo)本藥的代謝，使本藥的血藥谷濃度顯著降低，不推薦本藥與這些藥合
7.西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、含鋁或鎂的制酸藥可減少本藥的吸收，使本藥療效降低。
8.可誘導(dǎo)CYP3A4和P-糖蛋白，使非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥的血藥濃度降低，并增加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物耐藥及治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
9.與去羥肌苷合用，可能使兩者的生物利用度均降低，故本藥至少應(yīng)在服用去羥肌苷前1小時(shí)服用。
【毒理】[1]
1. 生殖毒性：健康的雌性大鼠連續(xù)性進(jìn)行給藥14 天，健康的雄性大鼠在交配前連續(xù)性進(jìn)行給藥70 天，均未發(fā)現(xiàn)有生殖損害現(xiàn)象。
2. 大鼠懷孕器官形成期間給藥，母體出現(xiàn)胚胎毒性，導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，幼崽存活率降低。哺乳期大鼠進(jìn)行給藥，該大鼠乳汁中會(huì)含有地拉韋啶，濃度約為該大鼠血藥濃度的3～5 倍。
3. 兔懷孕器官形成期間給藥，母體出現(xiàn)胚胎毒性，出現(xiàn)流產(chǎn)，胎兒畸形等現(xiàn)象，但給藥組胎兒畸形發(fā)生率與對(duì)照組胎兒畸形發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上沒(méi)有比較大差別。
4. 地拉韋啶甲磺酸鹽對(duì)懷孕期婦女的生殖毒性尚未有充分研究對(duì)照，懷孕期使用本品需慎重考慮。
5. 致癌試驗(yàn)：大鼠以最大耐受劑量給藥，未出現(xiàn)致癌現(xiàn)象，而大鼠的最大耐受劑量的AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積）是人類(lèi)推薦臨床使用劑量的AUC 的9～12倍。小鼠試驗(yàn)給藥AUC 為人類(lèi)臨床推薦使用劑量0.2～4 倍時(shí)，小鼠肝細(xì)胞腺腫瘤發(fā)生率上升明顯，并且雄性小鼠間葉細(xì)胞泌尿膀胱瘤發(fā)病率呈增加趨勢(shì)。
6. 致突變?cè)囼?yàn)：Ames 試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞體外DNA 合成試驗(yàn)（USD）、人類(lèi)外周淋巴細(xì)胞染色體體外試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞體外突變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中，均無(wú)致突變現(xiàn)象產(chǎn)生。
【制備】[1]
以5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯為原料進(jìn)行催化加氫、磺?；?、水解得到5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸，再與1-[3-(1-乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪縮合得到地拉韋啶，簡(jiǎn)單可靠，可以較高收率制備高含量地拉韋啶甲磺酸鹽反應(yīng)路線如下：
【主要參考資料】
[1]李昭. 甲磺酸地拉韋啶的合成新工藝研究[D]. 吉林大學(xué), 2015.
[2]胡罕平. 地拉韋啶新型抗艾滋病藥物的合成[J]. 當(dāng)代化工研究, 2017 (4): 142-143.
[3] 1996-2004世界上市新藥