13647-35-3/曲洛司坦

曲洛司坦(也稱曲洛斯坦)是新型作用機(jī)制的抗雌激素新藥,能夠減少所有內(nèi)源性甾體，包括雌激素和雄激素的形成，自獲準(zhǔn)上市后便有學(xué)者研究它對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的作用，并陸續(xù)見有小型試驗(yàn)的有效報(bào)告。為此，在曲洛司坦專利期滿之后，英國(guó)生技公司（Bioenvision）決定對(duì)其進(jìn)一步深入研究。以絕經(jīng)后且對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)用藥他莫昔芬（tamoxifen）治療無響應(yīng)的進(jìn)行性乳腺癌婦女為對(duì)象，并在歐洲、美國(guó)和澳大利亞等國(guó)注冊(cè)780余例患者進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)，結(jié)果經(jīng)系統(tǒng)分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗腫瘤活性，總有效率達(dá)42%，其中對(duì)激素敏感部分受試者的客觀響應(yīng)率高至55%，兩指標(biāo)均明顯優(yōu)于現(xiàn)今標(biāo)準(zhǔn)二線用藥芳香化酶抑制劑。

曲洛司坦的安全性也在可接受的范圍之內(nèi)，主要副反應(yīng)是輕至中度腹瀉和腹部不適。但曲洛司坦因能抑制腎上腺激素的生產(chǎn)，所以在用藥過程中必須補(bǔ)充皮質(zhì)激素，如地塞米松或氫化可的松等。

曲洛司坦已于2002年8月在英國(guó)首次正式獲得了用于絕經(jīng)后婦女進(jìn)行性乳腺癌治療這一新的重要適應(yīng)證。

曲洛司坦原料藥生產(chǎn)廠家

適應(yīng)證

曲洛司坦可以抑制皮質(zhì)激素合成過程中的3β-脫氫酶，使皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少,臨床用于治療庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)和原發(fā)性醛固酮增多癥，但治療庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的療效不如美替拉酮。本品也有明顯的降低血睪酮水平作用，可能與抑制其合成有關(guān)。

治療歷史

曲洛司坦即4α,5α-環(huán)氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，能可逆性地抑制腎上腺皮質(zhì)中的3β-羥基甾體脫氫酶和△5,4-異構(gòu)酶，由此阻滯鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素的生物合成，1980年在英國(guó)獲準(zhǔn)治療醛固酮過多癥和皮質(zhì)醇過多癥，1985年在美國(guó)獲準(zhǔn)治療庫欣氏綜合征即腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥。鑒于老年動(dòng)物，尤是老年狗易患庫欣氏綜合征，而曲洛司坦可以緩解90%以上狗的此病癥狀，并提高它們的生活質(zhì)量，所以該藥在英國(guó)也被準(zhǔn)予獸用。曲洛司坦本身沒有激素活性，故其副反應(yīng)較少，安全性和耐受性也特別好。

晚期乳腺癌

作用機(jī)制

乳腺癌屬激素依賴性腫瘤，而雌激素則是此癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因子。因此，乳腺癌的現(xiàn)代主要療法之一就是靶向雌激素，通過抑制雌激素生產(chǎn)或在其作用位點(diǎn)即雌激素受體環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用。原來一直認(rèn)為雌激素受體僅是單一受體，然而最近研究已經(jīng)鑒別它至少存在α和β兩種亞型。其中雌激素結(jié)合α-雌激素受體后能夠刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，但與β-雌激素受體結(jié)合卻會(huì)下調(diào)α-雌激素受體，減緩細(xì)胞增殖速率。研究揭示，曲洛司坦除能降低雌激素的生產(chǎn)外，還可調(diào)節(jié)雌激素對(duì)不同亞型雌激素受體的結(jié)合，同時(shí)顯現(xiàn)α-雌激素受體抑制劑和β-雌激素受體激動(dòng)劑的雙重效應(yīng)，最終阻滯和改變雌激素對(duì)癌細(xì)胞的負(fù)性影響。曲洛司坦獨(dú)特的作用模式不僅使它區(qū)別于現(xiàn)有的其他抗雌激素藥物，而且也是它對(duì)經(jīng)其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

治療庫欣綜合征

【英文名】Trilostane
【別名】腈環(huán)乙雄烷、Modrenal
【劑型】膠囊：60mg。
【藥理作用】主要抑制皮質(zhì)激素合成過程中的3β-脫氫酶，使皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少。本品也有明顯的降低血睪酮水平作用，可能與抑制其合成有關(guān)。
【藥動(dòng)學(xué)】本品口服吸收容易，血藥濃度高峰約4h，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排出。
【適應(yīng)證】主要用于治療庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)和原發(fā)性醛固酮增多癥，但治療庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的療效不如美替拉酮。
【禁忌證】肝、腎功能不良及孕婦不宜使用。
【注意事項(xiàng)】用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血皮質(zhì)醇水平、電解質(zhì)和血壓。出現(xiàn)應(yīng)激時(shí)應(yīng)停藥，必要時(shí)補(bǔ)充皮質(zhì)激素。如同時(shí)使用保鉀利尿藥要注意發(fā)生高鉀血癥。
【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)較輕，部分病人可有臉紅、惡心、嘔吐、腹瀉和胃腸不適。
【用法用量】口服，每次60mg，2次/d。3～7天后，可根據(jù)病人對(duì)療效反應(yīng)調(diào)整劑量。一般的劑量范圍是120～360mg/d，最大不超過480mg。

曲洛司坦原料藥生產(chǎn)廠家

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