136310-93-5 / 噻托溴銨說明書

噻托溴銨是非手性四價銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高于推薦治療的高劑量獲得。

【性狀】

本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色粉末。

【適應癥】

本品為抗膽堿支氣管擴張藥，適用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。

【規格】18μg

【用法用量】

本品的推薦劑量為每日一次，每次應用Helioeast®粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入一粒膠囊。本品只能用Helioeast®粉霧吸入器給藥裝置吸入。不應超過推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。

【特殊人群】

1.老年患者可以按推薦劑量使用本品。

腎功能不全患者可以按推薦劑量使用本品。然而，對于中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘)，與其他主要經腎臟排泄的藥物一樣，應對本品的使用予以密切觀察（參見【注意事項】）。

肝功能不全患者可以按推薦劑量使用本品（參見【藥代動力學】)。

2.兒科患者：尚沒有兒科患者應用本品的經驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

【不良反應】

文獻資料報道

1.在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經常發生的不良反應為口干。大約14%的患者發生口干。口干反應通常較輕微且隨著持續治療該反應會消失。

2.下表所列的是該種不良反應的報告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據WHO器官系統分級。

3.關于個別嚴重和/或經常發生的不良反應

COPD患者抗膽堿治療最常見的不良反應為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。具體情況是，口干發生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應而終止試驗的有3名患者（占總治療患者數的0.3%）。

在用藥1年的臨床試驗中，個別病例所報告的嚴重且持續的不良反應為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性（如前列腺增生）。應用噻托溴銨后有個別病例發生室性心動過速和心房顫動，通常見于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導致的支氣管痙攣。自發性不良反應報告的過敏反應包括血管神經性水腫、皮疹、風疹和皮膚瘙癢。

4.不良反應的藥理學分類

有許多器官系統和功能是受副交感神經系統控制的，因此易受抗膽堿制劑的影響。全身性抗膽堿作用可能有關的不良反應包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可發生上呼吸道刺激現象。口干和便秘的發生率隨年齡增長而增加。

【禁忌】

對噻托溴銨、阿托品或其衍生物（如異丙溴銨或氧托溴胺）或本品的賦形劑甘氨酸有過敏反應的患者禁用本品。

【注意事項】

1、本品作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣管痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物。

2、在吸入本品粉末后有可能立即發生過敏反應。

3、與其它抗膽堿藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用本品。

4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。

5、與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，本品對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預期利益大于可能產生的危害時，才能使用本品。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用本品的經驗（參見【藥代動力學】）。

6、患者須注意避免將藥物粉末誤入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現窄角型青光眼的征象，應停止使用本品并立即咨詢醫生。

7、口干是由抗膽堿治療引起的，長期可引起齲齒。

8、本品的使用不得超過一天一次。

9、膠囊應該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應丟棄。

10、本膠囊僅供吸入，不能口服。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1.沒有關于妊娠狀態下應用噻托溴銨的臨床資料。動物試驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。

2.沒有關于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。

因此，本品不應用于妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。

【兒童用藥】

尚沒有兒科患者應用噻托溴銨的經驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

【老年用藥】

老年患者可以按推薦劑量使用本品。

【藥物相互作用】

文獻資料：盡管未進行過正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應，這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑、甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD)的藥物。

噻托溴銨與其它抗膽堿藥物合用于未進行過研究，因此不推薦與其它抗膽堿藥物合用。

【對駕駛和操作機器能力的影響】

文獻資料： 未進行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據在推薦劑量下得到的藥理學和不良反應特性，沒有證據顯示會影響駕駛和操作機器的能力。

【藥物過量】

文獻資料報道：高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿的癥狀和體征。

然而，健康志愿者單次吸入達340µg的噻托溴銨后未出現全身性抗膽堿不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170µg的噻托溴銨，用藥7天，除口干，未見其它相關不良反應。在對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43µg的噻托溴銨治療4周后，未觀察到顯著的不良反應。由于疏忽而經口服噻托溴銨膠囊引起急性中毒可能性不大，因其口服生物利用度很低。

【藥理毒理】

噻托溴銨為長效的抗膽堿藥物，它對五種膽堿受體（M1～M5）具有相似的親和性。通過和平滑肌上的M3受體結合產生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的，可持續24小時的抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。

【毒理研究】

生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響。大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4倍和80倍），未見這種作用。

遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗、V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。

致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達0.145mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達0.002mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。

【藥代動力學】

吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5%，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學結構（四價銨化合物）和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10%～15%）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2%～3%。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。

分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/kg。在穩態時，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。

生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄。噻托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結合。

在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經依賴于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各種II相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2～3周后達到藥代動力學穩態，其后無進一步的藥物累積。

線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。

3.患者特異性

老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入后經尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降至約7%（COPD患者），然而，與患者個體之間和個體內變異性（干粉吸入后AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。

腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或干粉吸入的血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全（CLCR50～80ml/min），可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜注后AUC0-4增加39%）。在中、重度腎功能不全的COPD患者(CLCR＜50ml/min），靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUCO-4增加82%),干粉吸入后的血藥濃度亦增加。

肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。

兒科患者：參見【用法用量】。

4.藥代動力學和藥理學特性之間的相關性

藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關性。