136310-93-5 / 噻托溴銨的作用與用途

背景及概述^[1]

噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型MI～M5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體，產生支氣管擴張作用。在臨床前的活體外和活體內的研究中顯示，噻托溴銨對乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮的阻位點專一制作用具有劑量依賴性并可維持長大24小時以上，臨床研究表明，首次給藥30min內能使肺功能得到顯著改善，1周內達藥效學穩態。此外，還能顯著改善呼吸困難。合成噻托溴銨的工藝一般都是在德國BoehringerIngelheim公司的發明“噻托溴銨一水合物及其以溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途”的基礎上進行改進的。有研究公開了一種噻托溴銨無水物及其制備方法，該方法優化了反應工藝，得到的噻托溴銨質量好、收率高。研究公開了一種噻托溴銨制備方法，該方法具有反應時間短、副反應少、收率高的優點。上述方法雖然具有優點，但存在著一個缺點，那就是上述工藝在生產2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的過程中，所得2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構體的含量≥0.3%，這不符合EP（歐洲藥典試行標準）中2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構體含量≤0.1%的規定，并且隨著分析技術的不斷進步，這一問題越來越突出。因此，將噻托溴銨的工藝進一步進行改進，尋找一種能夠滿足歐洲藥典試行標準的噻托溴銨的合成方法是亟待解決的問題。

產品

作用與用途^[2]

本品系季銨衍生物，是一種長效抗膽堿藥，對M₁～M₅型五種毒蕈堿受體具有相同的親和力。在人體氣道內，本品與受體的親和力較高，且與毒蕈堿M₁和M₃受體解離緩慢，能長時間阻滯膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮。但本品與毒蕈堿M₂受體解離卻相當快，因而顯示出對M₁和M₃受體獨特的動力學選擇性。

噻托溴銨對支氣管的擴張作用可持續24小時以上，血藥濃度約為2pg/ml。本品在人體內吸收迅速，吸入10μg后5分鐘即達血藥峰值6pg/ml，1小時后回復到穩態血藥濃度2pg/ml。終末t_1/2為5～6天。適用于慢性阻塞性肺病(COPD)的維持治療。

用法^[2]

口腔吸入：推薦劑量為每次18μg，一日1次，通常在每日清晨或中午使用。

不良反應與注意事項^[2]

最常見的不良反應是口干和咳嗽，發生率不超過15%，其次為咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暫性過敏反應、頭痛、神經過敏、興奮、眩暈。罕見的全身性不良反應包括尿潴留、前列腺炎、便秘、心動過速和心悸。

注意事項^[3]

(1)噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣管痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物。(2)在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發生過敏反應。(3)與其他抗膽堿能藥物一樣，對于閉角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。(4)吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。(5)與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者，只有在預期利益大于可能產生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經驗。(6)膠囊應該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應丟棄。(7)患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重閉角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現閉角型青光眼的征象，應停止使用噻托溴銨并立即去看醫生。(8)口干：是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。(9)噻托溴銨的使用不得超過一天1次。(10)本膠囊僅供吸入，不能口服。

制劑^[2]

干粉吸入劑(膠囊：含噻托溴銨-水合物22.5μg，相當于噻托溴銨18μg，用HandiHaler裝置給藥)。

制備^[4]

步驟1：制備N-去甲噻托銨

將東莨菪醇草酸鹽(47克；0.19摩爾)添加到二乙胺(188毫升；1.85摩爾)中，接著加入丙酮(588毫升)。將混合物加熱到40℃至45℃的溫度，在40℃-45℃下攪拌1小時，冷卻至20℃-25℃并過濾。向過濾的鹽中加入丙酮(588毫升)，懸浮液加熱至40℃-45℃，在40℃-45℃下攪拌1小時，冷卻至20℃_-25℃并過濾。丙酮過濾溶液與過濾的丙酮/二乙胺溶液合并。向過濾的鹽中加入丙酮(588毫升)，將混合物加熱至40℃-45℃，在40℃-45℃下攪拌1小時，冷卻至20℃-25℃，過濾，鹽用丙酮(188毫升)洗滌。溶液和洗液與先前合并的溶液合并。向所得溶液中加入二甲基甲酰胺(30毫升)，混合物在真空下在低于45℃的溫度下濃縮直到最終體積為53毫升。加入MDTG(53.11克；0.21摩爾)，混合物攪拌5分鐘。隨后加入正庚烷(296毫升)，接著加入4A沸石(23.5克)，混合物在室溫下攪拌2小時。將沸石過濾并用正庚烷/DMF(30毫升；3毫升)洗滌。加入無水碳酸鉀(26.46克；0.19摩爾)，在氮氣氣氛下將混合物加熱到90℃至95℃的溫度下。反應混合物在90℃-95℃下在氮氣氣氛下攪拌直到反應被認為完全。反應混合物中MDTG的含量通過HPLC測得為3.74％。將反應混合物冷卻80℃，加入2-甲基四氫呋喃(876毫升)，將混合物冷卻至20℃-25℃，過濾，并用2-甲基四氫呋喃(36毫升)洗滌該鹽。洗液與主要溶液合并，并用鹽水(423毫升)洗滌合并的溶液，直到有機溶液中DTG含量為0.68％。有機溶液中N-去甲噻托銨的含量為90.58％(通過HPLC)。該有機溶液用活性炭處理，將活性炭過濾，用2-甲基四氫呋喃洗滌，洗液與主要溶液合并。合并的溶液在等于或低于45℃的溫度下在真空下濃縮直到最終體積為71毫升。將懸浮液冷卻至-20℃-(-15℃)，在-20℃-(-15℃)下攪拌12小時，將產物過濾，用預先冷卻至0℃-5℃的異丙醇(94毫升)洗滌，并干燥。獲得N-去甲噻托銨(20.24克)，純度為99.36％(通過HPLC)。

步驟2：制備噻托溴銨粗品

將N-去甲噻托銨(66克；0.17摩爾)溶解在二甲基甲酰胺(330毫升)中并將該溶液冷卻到0℃至5℃的溫度。加入溴甲烷在2-甲基四氫呋喃中的溶液(132毫升；0.72摩爾)，反應混合物在0℃-5℃下攪拌整夜。反應混合物中N-去甲噻托銨的含量為3.6％(通過HPLC)。隨后將反應混合物加熱到10℃至15℃的溫度并在該溫度下攪拌2小時。反應混合物中N-去甲噻托銨的含量降低至1.7％。將反應混合物加熱到25℃至30℃的溫度并在該溫度下攪拌1小時。反應混合物中N-去甲噻托銨含量降低至1.0％(通過HPLC)。向預先冷卻至0℃-5℃的反應混合物中加入2-甲基四氫呋喃(594毫升)，在保持溫度為0℃至5℃的同時攪拌該懸浮液1小時，將產物過濾并用預先冷卻到0℃至5℃的2-甲基四氫呋喃(297毫升)洗滌。濕產物的純度為99.48％，N-去甲噻托銨含量為0.33％(通過HPLC)。濕產物在二甲基甲酰胺(297毫升)中再制漿1小時，過濾并用預先冷卻到0℃至5℃的2-甲基四氫呋喃(297毫升)洗滌并干燥。獲得噻托溴銨粗品(80.4克；理論產率的97.3％)，純度為99.77％，N-去甲噻托銨的殘余含量為0.16％(通過HPLC)。

步驟3：噻托溴銨粗品的再結晶

將噻托溴銨粗品(79克)在回流溫度下溶解在甲醇(3555毫升)中。將該溶液過濾，用甲醇洗滌過濾器。過濾的溶液在真空下濃縮至474毫升的最終體積。在保持混合物在35℃至45℃的溫度下的同時加入丙酮(79毫升)。將混合物冷卻到0℃至-5℃的溫度并在0℃-(-5℃)下攪拌2小時。將產物過濾并用預先冷卻到-5℃至0℃的丙酮(63毫升)洗滌。將濕產物在50℃下在真空下干燥整夜，隨后在真空下在111℃下干燥8小時。獲得無水結晶噻托溴銨(62.91克)。獲得的產物中N-去甲噻托銨的含量為0.03％(通過HPLC)。

主要參考資料

[1] CN201010545054.8一種噻托溴銨的制備方法

[2] 臨床實用藥物手冊

[3] 醫院常用藥品處方集

[4] CN201380008885.3制備噻托溴銨的方法