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13614-98-7/二甲胺四環素鹽酸鹽的制備

背景及概述[1][2]

革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌引起的炎癥以及多種耐藥性葡萄球菌、衣原體、熒光假單胞菌、黃桿菌等其它菌引起的病癥,對人體健康造成極大危害,而重癥患者用其它類抗菌藥往往難以治療。米諾環素有高度脂溶性,是唯一能進入眼淚和唾液中的四環素,其濃度之高足以消滅腦膜炎雙球菌的帶菌狀態。同時,該藥能幾乎無變化地從尿道排除,即使分解,其分解代謝物也具有抗菌活性,因此,該藥具有高效、廣譜、速效、長效、吸收迅速等特點。

它在臨床上廣泛用于痊瘡、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治療。鹽酸米諾環素為黃色結晶粉末,無臭,味苦。微有引濕性,遇光變色。溶于水,水溶液穩定性差,在室溫中放置效價降低,遇堿溶液效價亦降價,遇金屬離子失去抗菌活性。微溶于乙醇。

抗菌譜與四環素相近,具有高效、長效性,在四環素類中,其抗菌作用最強。特別對耐藥菌株有效,包括對四環素、青霉素類耐藥的菌株,如金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌等,尤其是耐甲氧苯青霉素、多西環素的耐藥菌,對本品仍然敏感。口服吸收迅速而較完全,不受食物影響。脂溶性高,可向許多組織和體液中移行,在唾液、淚液中也有較高濃度。

多在體內代謝,尿中排泄相對較少。臨床主要用于立克次體和支原體肺炎、淋巴肉芽腫、下疳、鼠疫、霍亂及布氏桿菌病。對大腸桿菌、產氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的感染也有效。對淋球菌、梅毒螺旋體、雅司螺旋體、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌感染,當對青霉素不敏感時,也可試用本品,對鏈球菌敏感菌株的感染也可應用,也可作為阿米巴病的輔助治療。

結構

二甲胺四環素鹽酸鹽的制備

規格[3]

膠囊:100mg;軟膏:20mg。

用法用量[3]

成人首劑每次200mg,以后每12小時100mg;或首次劑量后,每6小時50mg。

適應癥[3]

主要用于治療支原體肺炎、淋巴肉芽腫、下疳、鼠疫、霍亂、布氏桿菌病(與鏈霉素聯用)等以及敏感細菌所致的呼吸道、泌尿道及軟組織感染。

藥理作用[4]

米諾環素本品為新型半合成四環素類抗生素,又稱二甲胺四環素,抗菌譜與多西環素相似,抗菌作用強。對葡萄球菌等革蘭陽性球菌有較好的抗菌作用,腸球菌屬呈現耐藥;對革蘭陰性菌和厭氧菌有一定作用,對變形桿菌和銅綠假單胞菌無效;對支原體和衣原體有較好療效。因耐藥性增高及不良反應較多而應用受限。適用于治療支原體肺炎及回歸熱等某些特殊感染。

藥代動力學[5]

本品在四環素類脂溶性最高,口服吸收完全,且不受食物的影響。一次口服0.2g,2~3 小時達血藥濃度峰值,平均為7mg/L (0.8~22mg/L),但個體差異較大。血漿蛋白結合率為76%~83%。體內分布廣泛,可進入甲狀腺、肝、腎、肺和膽汁,尿中濃度比血中濃度高10 ~20倍。能透過血腦屏障,在腦脊液中的濃度比血液中濃度高。能透過胎盤進入胎兒循環,也能進入乳汁。半衰期為10~17小時,大部分藥物從尿中排出,約34%從糞便中排出,其中原形藥從尿中排出10%。

不良反應[3]

與其他四環素相似,但本品可引起前庭功能障礙,表現為眩暈、共濟失調、惡心、嘔吐。給藥后很快出現,女性多于男性,一般停藥后24~48小時癥狀消失。由于有其他更安全有效的藥物,故一般不推薦作首選使用。

藥物相互作用[3]

米諾環素與碳酸氫鈉、鐵劑、氫氧化鋁和鎂鹽制劑等含金屬離子的藥物合用時,可減少本品的吸收。

注意事項

1.對本品過敏的患者禁用;

2.肝腎功能損害,孕婦、哺乳期婦女及8歲以下的兒童慎用。

制備[6]

一種鹽酸米諾環素的制備方法,包括如下步驟:

1)山環素的制備:

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備:將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中,加入三乙胺和鈀碳,在氫氣作為保護氣的條件下進行反應,將反應液過濾得到濾餅后,濾餅用乙醇洗滌,干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素;

具體操作可以為:將1重量份的鹽酸去甲基金霉素溶解在10 重量份的乙醇中,加入0.5重量份的三乙胺和0.05重量份的5%鈀碳,氫氣置換三次后,在1.0Mpa-1.5Mpa氫氣壓力下,40℃反應5小時,將反應液過濾得到濾餅后,濾餅用乙醇洗滌,35℃下減壓干燥得到黃綠色固體7-脫氯鹽酸去甲基金霉素,收率85%,純度96.5%;

B、山環素的制備:將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解,加入銠碳,在氫氣作為保護氣的條件下進行反應,將反應液降至-5℃至5℃,加三乙胺至漿狀物溶解,將反應液過濾并用甲醇洗滌,收集濾液,在-5℃至5℃下,加入濃鹽酸調節濾液pH至1.0-3.0,將濾液過濾得到濾餅后,濾餅用甲醇洗滌,干燥得到山環素;

2)7-碘代山環素的制備:在強酸條件下,N-碘代丁二酰亞胺與山環素反應,制得反應液即為7-碘代山環素;

3)鹽酸米諾環素的制備:在胺類溶劑和酰胺類溶劑中,在鈀絡合物催化劑下,7-碘代山環素和二甲胺基三甲基錫反應,制得反應液,用濃鹽酸調節反應液的pH至0.8-1.0,而后用活性炭脫色后再用氨水調節反應液pH至3.8-4.0,冷凍結晶,過濾后將濾餅烘干,即得到鹽酸米諾環素。

二甲胺四環素鹽酸鹽的制備

主要參考資料

[1] 新全實用藥物手冊

[2] 實用處方及非處方藥物大全

[3] 口腔臨床藥物手冊

[4] 常用新藥精匯手冊

[5] 實用藥物手冊

[6] 黃楷;謝立君;樂占線;連云陽.一種鹽酸米諾環素的制備方法.CN201710067204.0,申請日20170206