135065-76-8 / N-叔丁氧羰基-(S)-2-嗎啉甲醇的制備方法

背景及概述^[1]

N-叔丁氧羰基-(S)-2-嗎啉甲醇是一種手性N-取代-2-嗎啉甲醇。手性N-取代-2-嗎啉甲醇是合成許多藥物的關鍵中間體，如indeloxazine， reboxetine，viloxazine等

制備^[1-2]

報道一、

在0℃，向(S)-4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-甲酸(2.50g，10.8mmol)在THF(25mL)中 的溶液中滴加硼烷(1M，20mL)，持續15min。加入后，將該反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小 時。在0℃，將該反應混合物用MeOH/AcOH(9:1，10mL)淬滅。然后將該混合物濃縮并將殘余物 傾倒至35mL水和35mL EtOAc中。將有機層用飽和Na2CO3(30mL)水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并 濃縮，得到N-叔丁氧羰基-(S)-2-嗎啉甲醇(2.6g，100％)，其為無色油。LCMS：118[M-100+H]+。tR＝1.96分鐘。1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ3.84-3.91(m，3H)，3.49-3.68(m，4H)，2.70-2.97(m， 2H)，2.03(t，1H)，1.45(s，9H)。

報道二、

(1)R-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)的合成

將1公斤R-環氧氯丙烷、1公斤乙醇胺，5L無水乙醇加入到10L三口瓶中， 加熱到50℃反應過夜，旋干溶劑，得產品R-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙 醇(R-II)2公斤，收率100％。

(2)R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)的合成

將2公斤R-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)溶于10L無水甲 醇中，加入二碳酸二叔丁酯1.78公斤，攪拌過夜，旋掉無水甲醇得產品R-N-叔 丁氧羰基-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)4.15公斤，收率100％。

(3) N-叔丁氧羰基-(S)-2-嗎啉甲醇(I)的合成

50L反應釜中，將4.15公斤R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基) -2-丙醇(R-III)溶于20L無水乙醇，加入乙醇鈉11.1公斤，攪拌2小時，濃縮 除掉乙醇，加入20L乙酸乙酯和20L水分層，水層再用2×10L乙酸乙酯萃取， 合并乙酸乙酯層，用5L飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得S-N- 叔丁氧羰基-2-嗎啉甲醇(I)和R-N-叔丁氧羰基-6-羥基-1，4-氧代氮雜烷(IV) 混合物3公斤。混合物經【JOC2008,3662】報道的提純方法提純得N-叔丁氧羰基-(S)-2-嗎啉甲醇(I)1.56公斤白色固體，收率44％。

產物表征數據如下：mp61～64℃；旋光+20.6(c0.2，CHCl3)；1H NMR(399.76 MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.19(brs，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.82—2.99(m，1H)， 3.42-3.60(m，3H)，3.60-3.67(m，1H)，3.73-3.94(m，3H)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201580006361.X 化合物

[2] [中國發明] CN201410101240.0 一種制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的方法