134395-00-9 / 阿托伐他汀叔丁酯的制備和應用

背景及概述^[1]

(4R-CIS)-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 異丙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯胺 ) 羥基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3-二羥基-4- 乙酸叔丁酯即阿托伐他汀叔丁酯，是阿托伐他汀的中間體。阿托伐他汀鈣是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，作為新一代他汀類降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用遠比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強。其開發商為輝瑞制藥有限公司，并于 1997 年獲FDA 批準在美國上市， 2000年獲準進入中國市場。其臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應較輕。

制備^[1]

首先將甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，緩慢滴加質量濃度為5％的鹽酸溶液15mL，于35℃反應2h，TLC監控原料反應完畢，加入飽和NaHCO溶液調節反應體系的pH值為7；抽濾，并用25mL×2蒸餾水洗滌濾餅，于60℃鼓風烘干；將得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL四氫呋喃加入到50mL單口瓶回流30min，冷凍析晶，抽濾，用5mL冷凍的四氫呋喃洗滌，于60℃鼓風干燥，稱重為9.33g，收率為93.3％，純度為99.9％。

應用^[2]

阿托伐他汀叔丁酯用于制備阿托伐他汀的方法如下：

首先將乙醇360mL、阿托伐他汀叔丁酯50g投入2L三口瓶中，溫度控制在45～60℃緩慢滴加質量濃度為6％的氫氧化鈉溶液150mL，滴加完攪拌3h，TLC監控反應完畢；將1L蒸餾水加入到反應液中，升溫到45～60℃，勻速滴加質量濃度為3.5％的氯化鈣溶液290mL，滴加時間為3h，滴加完保溫攪拌1.5h，冷卻至室溫靜置8h，抽濾用甲醇和水洗滌，再用甲基叔丁基醚洗滌，最后用水洗滌烘干得到阿托伐他汀鈣粗品；阿托伐他汀鈣粗品于60℃鼓風干燥，稱重為49.73g，收率為99.46％，純度為99.85％。

首先將1,4-二氧六環320mL、阿托伐他汀鈣粗品40g、氫氧化鈉0.8g、活性炭2g投入2L三口瓶中，升溫至25～35℃溶清，抽濾得到阿托伐他汀鈣溶液，將阿托伐他汀鈣溶液滴加到45～60℃的溫水中，滴加時間為5h，滴加完繼續保溫1.5h，降溫靜置6h，抽濾，用甲醇和水洗滌，再用水洗滌后烘干得到阿托伐他汀鈣精品，于60℃鼓風干燥，稱重為36.99g，收率為92.48％，純度為99.95％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201811170014.2 一種高純度阿托伐他汀叔丁酯的制備方法