手機掃碼訪問本站
微信咨詢
雙氯西林鈉為半合成β-內酞胺青霉素,主要用于對青霉素耐藥的葡萄球菌感染,包括敗血癥、心內膜炎、骨髓炎、呼吸道感染及創(chuàng)面感染等。本品為白色結晶性粉末,分子中含有一分子結晶水,微有引濕性,易溶于水。在干燥條件下性質穩(wěn)定,當有水存在時穩(wěn)定性降低,臨床僅有片劑、膠囊劑和干混懸劑等固體制劑使用。
雙氯西林鈉，化學名稱為：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2,6-二氯苯基)-4-異惡唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉，白色或淡黃色結晶性粉末，其結構式如下所示：
雙氯西林鈉屬于異惡唑β內酰胺類抗生素，具有耐酸、耐酶等特點，對葡萄球菌和革蘭陽性菌具抗菌活性。作為抗菌類藥物，雙氯西林鈉可用于對青霉素G耐藥的金葡菌感染的治療。
精密稱取雙氯西林鈉,加蒸餾水溶解,配制成水溶液濃度為,封裝入安瓿瓶。將安瓿瓶依次置于溫度為80℃的高精度電熱恒溫加熱箱中。每隔一定時間取樣份,速冷至室溫,用高效液相色譜法測定雙氯西林鈉的含量。
當雙氯西林鈉水溶液濃度下降至約30%時,即可終止試驗。研究結果顯示，雙氯西林鈉在干燥條件下穩(wěn)定性良好,而其水溶液穩(wěn)定性較差。雙氯西林鈉固體粉末在恒溫恒濕條件下降解迅速，且可能水分的存在會加速其降解。因此,在雙氯西林鈉制劑成型過程中應盡量避免采用濕法制粒等與水接觸的工藝，并嚴格控制制劑中的殘留水分量包裝時應選用水蒸氣透過率差的包裝材料，成品應貯存在陰涼干燥處。
阿莫西林/雙氯西林鈉分散片為阿莫西林(Amoxillin)與雙氯西林(Dicloxacillin)鈉的復方制劑。阿莫西林系廣譜半合成青霉素,對各種革蘭陽性菌、陰性菌均有較強的抗菌活性;雙氯西林為耐酶的青霉素類抗生素,能抑制細菌產生的β-內酰胺酶活性,增強阿莫西林的抗菌作用。2種抗生素聯合應用,具有協同增效作用,抗菌作用更強、抗菌譜廣,適用于由敏感菌引起的感染性疾病,且低毒、安全、性質穩(wěn)定。制備方法如下：
稱取處方量的阿莫西林，加入磷酸氫二鈉、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合均勻，加入水，制粒，干燥；另稱取處方量的雙氯西林鈉，加入PEG6000，熔融包合制備成雙氯西林鈉的包合物，向雙氯西林鈉的包合物中加入蔗糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、三氯蔗糖混合均勻，加入水，制粒，干燥。將阿莫西林和雙氯西林鈉的顆粒混合均勻，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。
高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版通則0512)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用2mol/L氫氧化鈉調節(jié)PH至5.0±0.1)-乙腈(38：62)為流動相；檢測波長為225nm。
操作方法：取本品，照溶出度與釋放度測定法(《中國藥典》2015年版通則0931第一法)，以水1000ml為溶劑，轉速每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取本品制劑內容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當于平均裝量的量)，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用上述流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；精密量取供試品溶液和對照品溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積分別計算雙氯西林的溶出量。
在0~5℃下，向60ml純化水中投入12g6-氨基青霉烷酸（6-APA），向體系中滴加10wt%NaOH水溶液20ml，20min滴加完畢；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯溶液，在5℃下，1h內將該3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯溶液流加入體系內進行酰化反應，同時滴加20ml濃度為10wt%的NaOH水溶液，維持pH=7；反應結束后，向體系內加入10ml二氯甲烷，向該體系中加入10wt%稀硫酸，調節(jié)至pH=2，用分液漏斗靜置，待分層后，取下層有機相（共50ml），向其中加入50ml異丙醇，得到雙氯西林酸溶液100ml。將該雙氯西林酸溶液通過液相檢測，雙氯西林酸的濃度為0.246g/ml，水分測定儀測定其中的水分含量為3.2wt%。
用200ml異丙醇溶解10.8g2-乙基己酸鈉，制備2-乙基己酸鈉溶液；在30℃、60rpm下，將雙氯西林酸溶液體積的18%加入至2-乙基己酸鈉溶液中，出晶后，在該轉速下繼續(xù)攪拌30min，然后在100rpm下繼續(xù)滴加剩余的雙氯西林酸溶液，1h滴加完畢，得到雙氯西林鈉晶體。結晶體系中異丙醇占所有有機溶劑體積分數93%，結晶體系水分1.0wt%，雙氯西林鈉濃度0.085g/ml。然后在30℃、100rpm下繼續(xù)攪拌1h，最后將結晶液抽濾，用丙酮∶異丙醇（v/v=1∶20）混合溶劑打漿洗滌濾餅3次，每次上述洗滌溶劑用量50ml，80℃真空干燥2h，得到雙氯西林鈉白色固體產品22.70g，收率80.21%。
對所得雙氯西林鈉晶體進行SEM表征，其結果如圖1所示。按照歐洲藥典EP9.0的液相檢測方法對所得到的固體產品進行檢測，譜圖如圖2所示。從圖中可以看出，產品中雙氯西林鈉的主峰純度99.77%，符合藥典相關標準；產品溶媒殘留含量：丙酮0ppm，異丙醇831ppm，二氯甲烷87ppm，符合ICH行業(yè)指導原則標準。
圖1
[1]王川平,任進民,崔愛榮,&蔣曄.(2007).阿莫西林/雙氯西林鈉分散片的人體生物等效性研究.中國藥房,18(8),583-586.
[2]尹小東,詹先成,李琳麗,李成容,林濤,&趙強等.(2005).程序變濕法研究雙氯西林鈉的穩(wěn)定性.化學學報,63(6),512-518.
[3]秦峰,劉浩,&潘穎.(2009).阿莫西林雙氯西林鈉膠囊含量測定方法的改進研究.藥物分析雜志(1),121-124.
[4]左麗華,嚴正人,劉慧勤,王欣,黃娟,米祥忻.(2017).一種雙氯西林鈉柱形晶體的制備方法.