133454-47-4 / 伊潘立酮的藥理作用

背景及概述^[1][2]

精神分裂癥是多發于青春期晚期和成年早期的嚴重精神障礙性疾病，在人群中的總發病率約為1%。目前抗精神病藥物研發的焦點集中于非典型抗精神病藥物(atypicalantipsychotics)上。伊潘立酮是一種非典型抗精神病藥物，不僅在有效治療精神分裂癥陽性癥狀(幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑、行為怪異)的同時減少錐體外系綜合征(EPS)的發生，而且能改善精神分裂癥陰性癥狀(反應遲鈍、情感和語言平淡、回避社交以及缺乏注意力)。

適應癥^[3]

伊潘立酮是一種非典型抗精神病藥適用于急性治療成年中精神分裂癥。在選擇治療中，開處方者應考慮FANAPT延長QT間期的能力和首先使用其它藥物。開處方者還應考慮需要緩慢調整FANAPT以避免直立性低血壓，比其它不需要相似調整的其它藥物可能導致延遲有效性。

藥理作用^[2]

伊潘立酮對5-羥色胺( 5-HT) 、多巴胺( DA) 和α-腎上腺素的多個受體均有絕對和相對的親和力，如5-HT1A、5-HT2C、5-HT6、D3、D4、α1和α2C受體等。其中對D2和5-HT2A受體具有更高的親和力，對D3和α1受體也有較強的親和力。對多巴胺D4、5-HT1A、5-HT2C、5-HT6受體具有中度親和力，對多巴胺D1和組胺H1受體親和力低。伊潘立酮主要通過對D2、D3、5-HT2A和去甲腎上腺素( NE) α1 /α2C受體阻斷而發揮對陽性癥狀、陰性癥狀的治療作用，阻斷這些受體還有助于改善患者的情緒障礙和認知功能。

理論上來說，如果一種抗精神病藥有效且不引起明顯的錐體外系反應，該藥對5-HT2A受體的親和力應該比對D2受體的親和力高10倍。目前已有實驗證明，伊潘立酮符合這種相對親和力，并且其在邊緣系統的活性是在黑質紋狀體中的300 倍，因此伊潘立酮不僅可降低大腦邊緣系統的多巴胺活性減輕陰性癥狀，也能增加額葉皮質的多巴胺能活性改善陰性癥狀和認知缺陷。伊潘立酮對組胺H1受體親和力較低，導致的過度鎮靜或體質量增加的風險較低。伊潘立酮對M1受體有較低的親和力，因此能預測它導致抗膽堿能不良反應的可能性較小，包括認知功能異常和胃腸功能紊亂等。

藥物相互作用^[2]

伊潘立酮主要經CYP2D6 和CYP3A4 代謝，所以與已知的CYP2D6 和CYP3A4 抑制劑合用時，可以導致伊潘立酮和主要代謝產物的血漿暴露量增高，合并用藥時應調整藥物劑量。在FDA 批準伊潘立酮片的說明書中提出：伊潘立酮與CYP2D6 抑制劑( 如氟西汀和帕羅西汀等) 和CYP3A4 抑制劑 如酮康唑和克拉霉素) 同時服用時，伊潘立酮使用劑量應減半。體外實驗表明，CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2E1 等酶不參與伊潘立酮的代謝，所以該藥對這些酶代謝的藥物無抑制作用，在無禁忌證的情況下可合并用藥。

研究顯示，精神分裂癥患者服用伊潘立酮( 24mg /d) 后，Q-Tc 間期延長，將帕羅西汀和酮康唑分別與伊潘立酮合用，影響藥物的新陳代謝，增加了活性代謝產物，會導致Q-Tc 間期延長更多，所以伊潘立酮應避免與延長Q-Tc 間期的藥物合用，包括IA 類抗心律失常藥或III 類抗心律失常藥、部分抗精神藥和抗抑郁藥等

制備 ^[4]

以2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽為起始原料經選擇性肟化獲得(Z)-2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2)，純度＞ 99.9%；香草酮和1，3-二溴丙烷反應獲得中間體4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(7)，純度＞ 99.0%。在IV 類溶劑(甲基異丙基甲酮，MIPK)中經分子間N-烴代反應和分子內環合反應獲得伊潘立酮(1)。

步驟1：4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(7)的制備

向2 000 mL 干燥的反應瓶中加入100.0 g (0.60mol)香草酮，600 mL 無水丙酮( 無水MgSO4干燥)，78.4 g(0.57 mol)K2CO3，室溫條件下滴加606.0 g(3.0 mol)1，3-二溴丙烷，1 h 后滴加完成，升溫至回流，反應12 h 后TLC 確定反應完全。將反應液降至室溫后抽濾除去K2CO3，減壓蒸餾除去1，3-二溴丙烷，油泵減壓蒸餾得到產品108 g，收率為63%，HPLC 測定純度為99.0%，mp：65 ～ 67 ℃。

步驟2： (Z)-2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2)的制備

向5 000 mL 反應瓶中加入121.0 g ( 1.74 mol)NH2OH·HCl，1 460 mL 乙醇，水浴降溫至15 ℃，滴加588 mL 20% NaOH 溶液，攪拌條件下加入301.0 g(2.01 mol)酒石酸，最后加入350.0 g(1.34 mol)2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽，升溫至回流，控溫反應13 h，反應完成后降溫至15 ℃，攪拌1 h，抽濾所得固體溶于6 000 mL 水中，升溫至65 ℃，用5%NaOH 溶液調pH≥10，降溫至20 ℃后加入2 000 mL水繼續攪拌2 h，抽濾，洗滌，80% 乙醇重結晶，真空干燥得化合物(2)237.9 g，收率為74%，HPLC 測得純度為99.9%，mp：214 ～ 216 ℃。

步驟3： 伊潘立酮(1) 的制備

向2000 mL反應瓶中加入90.0 g(0.38 mol)化合物2，1200 mL甲基異丙基甲酮，37.8 g (0.23 mol) KI，47.9 g (1.14 mol)LiOH·H2O，102.0 g(0.36 mol) 化合物7，開始升溫至75 ℃，控溫反應2 h，反應完成后減壓蒸出溶劑，加入1 500 mL 水攪拌2 h，抽濾，乙醇重結晶，真空干燥得最終產品伊潘立酮135.1 g，收率為88%，HPLC測得純度為99.9%［HPLC 檢測條件：Agilent HC-C18色譜柱(250 mm ×4.6 nm，5 μm)，流速：1 mL/min；檢測波長：229 nm，流動相：乙腈-KH2PO4(37∶ 63)，保留時間：16.69 min］，mp：121 ～ 122 ℃。

主要參考資料

[1] 伊潘立酮的藥理作用與臨床評價

[2] 新型非典型抗精神病藥伊潘立酮臨床應用新進展

[3] 伊潘立酮片說明書

[4] 伊潘立酮的新合成工藝