13171-25-0/鹽酸曲美他嗪

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫(yī)師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑恼J識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發(fā)揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

鹽酸曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細胞能量代謝。大量基礎(chǔ)研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內(nèi)H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學(xué)，無副性肌力作用。其良好的藥物學(xué)效應(yīng)，受到臨床醫(yī)師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經(jīng)得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應(yīng)用的不良反應(yīng)等臨床資料較少，還有待進一步的研究。

【規(guī)格】^[4]

鹽酸曲美他嗪片：20 mg。

【用法用量】^[4]

24小時60 mg，每日3次，每次1片，三餐時服用。

【適應(yīng)癥】^[4]

鹽酸曲美他嗪適用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防治療，眩暈和耳鳴的輔助對癥治療。

【作用機理】^[1]

鹽酸曲美他嗪通過降低游離脂肪酸的氧化速率，更有效地控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求，維持 ATP 的產(chǎn)生和缺血心肌細胞的能量代謝及收縮功能，從而發(fā)揮對心肌的代謝性保護作用； 同時改善線粒體呼吸鏈的氧供，降低細胞內(nèi) Na⁺、Ca²⁺超載，減少心肌細胞內(nèi) H⁺的聚集，減輕細胞內(nèi)酸中毒； 促進游離脂肪酸更多地合成磷脂而參與細胞膜的構(gòu)建，保護膜結(jié)構(gòu)。因此，這種心肌保護效應(yīng)與血流動力學(xué)改變無關(guān)，而是顯著改善缺血后的機械功能。事實上，在發(fā)現(xiàn)了鹽酸曲美他嗪具有抗心絞痛的作用。除此之外，鹽酸曲美他嗪還能發(fā)揮對心肌細胞線粒體的保護作用。線粒體內(nèi)Ca²⁺超載可引起膜通透性改變，導(dǎo)致線粒體腫脹，造成細胞不可逆的損傷。當再灌注時，大量氧供雖能使線粒體呼吸鏈功能有所恢復(fù)，但也可引起大量氧自由基產(chǎn)生，Ca²⁺超載可激活磷脂酶，進一步加重膜損傷。相關(guān)研究證明，鹽酸曲美他嗪能減輕線粒體內(nèi)鈣超載，保護線粒體的氧化供能功能，抑制Ca²⁺引起的線粒體腫脹； 鹽酸曲美他嗪可通過提高自由基清除酶活力，抑制氧自由基對細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，穩(wěn)定膜的結(jié)構(gòu)，減少細胞內(nèi)酶的漏出，發(fā)揮對心肌缺血的保護作用。最新研究顯示，對線粒體呼吸鏈復(fù)合物 2 的溫和抑制作用，是鹽酸曲美他嗪發(fā)揮作用的機制之一。

【注意事項】^[4]

1. 鹽酸曲美他嗪不能排除致畸的危險，最好避免在妊娠期間服用。

2. 哺乳期婦女在治療期間應(yīng)暫停哺乳。

3. 鹽酸曲美他嗪不作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于對不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的初始治療。此藥不應(yīng)用于入院前或入院后最初幾日的治療。心絞痛發(fā)作時，對冠狀動脈病況應(yīng)重新評估，并考慮治療的調(diào)整。

【不良反應(yīng)】^[4]

鹽酸曲美他嗪又罕見胃腸道不適，惡心、嘔吐，本品可能會發(fā)生過敏反應(yīng)。

【臨床應(yīng)用】^[2]

1.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛

穩(wěn)定型心絞痛是由于心肌需氧與供氧之間暫時失去平衡而發(fā)生心肌缺血的結(jié)果，鹽酸曲美他嗪最初應(yīng)用于治療穩(wěn)定型心絞痛，對23項隨機研究進行薈萃分析，與安慰劑相比，鹽酸曲美他嗪能減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸酯類藥物的用量，延長ST段下降1mm的運動時間。與其他抗心絞痛藥物比較，鹽酸曲美他嗪至少與β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑同樣有效，甚至有小樣本臨床試驗顯示，鹽酸曲美他嗪比硝酸酯類更有效。鹽酸曲美他嗪不論是單用還是聯(lián)合其他藥物應(yīng)用，對穩(wěn)定型心絞痛治療均有效。歐洲心臟病學(xué)會、美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會都在各自的《穩(wěn)定型心絞痛治療指南》中明確指出，鹽酸曲美他嗪用于治療穩(wěn)定型心絞痛。

2.冠狀動脈血運重建

近年來，鹽酸曲美他嗪在冠狀動脈血運重建術(shù)中的心肌保護作用屢見報道。在一項單中心、前瞻性、隨機研究中將266例行單支血管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的心絞痛患者分為對照組和治療組，術(shù)前，治療組口服鹽酸曲美他嗪60mg，術(shù)前及術(shù)后6、12、18、24h監(jiān)測肌鈣蛋白Ⅰ濃度，結(jié)果兩組術(shù)后肌鈣蛋白Ⅰ均有升高，但在術(shù)后各個時間點上，治療組平均肌鈣蛋白Ⅰ濃度均顯著低于對照組。在其他一些小樣本試驗中，預(yù)先給予鹽酸曲美他嗪治療，不論是在術(shù)中還是術(shù)后，平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均顯著低于對照組；且心絞痛發(fā)作時間、心絞痛緩解時間方面也顯著優(yōu)于對照組。

3.急性心肌梗死

將合并2型糖尿病的發(fā)病< 24h的急性心肌梗死患者52例，隨機分為治療組和對照組，治療組在標準治療基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪70mg/d，共30d，結(jié)果，進行溶栓治療的患者，鹽酸曲美他嗪組的院內(nèi)病死率顯著低于對照組（5.9%比35.7%，P= 0.006），心肌梗死再發(fā)率也顯著低于對照組（17.6%比21.4%）；而非溶栓治療患者，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。對44例急性心肌梗死患者運用亞極量運動試驗方法評價鹽酸曲美他嗪對急性心肌梗死的作用，用藥5d后行次極量運動試驗；雖然用藥時間不長，但治療組患者的運動耐量卻明顯優(yōu)于對照組；治療組中只有18.1%的患者ST段在試驗中下移，而安慰劑組為38.6%（P= 0.018），治療組ST段下移1mm時間（P< 0.031）和運動持續(xù)時間（P< 0.025）均較對照組明顯延長，說明鹽酸曲美他嗪能在短期內(nèi)改善心肌梗死患者的運動耐量。

4.慢性心力衰竭

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段。心肌細胞能量代謝異常在慢性心力衰竭發(fā)展中的作用，以及通過改善心肌能量代謝異常這一途徑治療慢性心力衰竭的可能性受到人們的關(guān)注。一項長達4年的追蹤研究證實，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪（20mg3次/d）能明顯提高慢性心力衰竭患者左室射血分數(shù)，減少心力衰竭患者住院治療次數(shù)，改善全因病死率。運用雙盲、交叉設(shè)計的方法將12例心力衰竭患者隨機分成安慰劑組和治療組，所有患者均標準運用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體阻滯劑、長效硝酸酯類藥物和利尿劑，治療組加用鹽酸曲美他嗪，90d為1周期對心功能情況予以評估。結(jié)果，治療組紐約心臟病協(xié)會心功能分級和左室射血分數(shù)均明顯改善，磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值較對照組增加了33%。磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值作為一項心肌能量代謝指標，對心力衰竭患者的預(yù)后有一定的預(yù)測作用。心肌細胞內(nèi)高能磷酸鹽水平的升高，可能是鹽酸曲美他嗪改善心力衰竭患者左心室收縮功能的原因。

5.糖尿病伴缺血性心肌病

糖尿病使心肌細胞對葡萄糖的攝取和糖酵解能力下降，對脂肪酸的過度應(yīng)用則使缺血性損害進一步加重，因此，運用心肌代謝藥物對抗心肌缺血的不良后果被寄于希望。在共納入580例糖尿病伴缺血性心肌病患者的DIETRIC研究中，治療組患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪（20mg，1次/8h），隨訪6個月，治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)及每周硝酸酯類藥物的用量次數(shù)均較對照組明顯減少，運動耐量時間和ST段下移1mm時間明顯延長。對缺血性心肌病和高血壓合并2型糖尿病患者運用鹽酸曲美他嗪治療，發(fā)現(xiàn)患者心肌灌注缺損明顯減少，199Tl清除率提高，運動實驗過程中總體運動表現(xiàn)明顯改善，而對照組患者則沒有相應(yīng)的改變。鹽酸曲美他嗪能改善糖尿病心肌病患者的左心室收縮功能和功能耐量，可能與其對心肌細胞的直接保護作用轉(zhuǎn)化為異常心肌收縮的改善和能量耐量的改善有關(guān)，從而提高患者的生活質(zhì)量。

6.其他

鹽酸曲美他嗪對比劑腎病是使用碘化造影劑的一個嚴重并發(fā)癥，目前已成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的第3大原因，發(fā)生率約為7%。有研究顯示，心臟造影較非心臟造影，對比劑腎病的發(fā)生率高，常規(guī)水化治療有一定的預(yù)防作用，但療效有限。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病伴勃起功能障礙的患者如果使用硝酸酯類藥物將無法加用5型磷酸二酯酶抑制劑，因為兩藥合用有引起致命性低血壓的危險。對38例慢性穩(wěn)定型心絞痛伴勃起功能障礙的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用鹽酸曲美他嗪聯(lián)合西地那非，控制性活動期間的缺血發(fā)作優(yōu)于硝酸酯類藥物加安慰劑，對于需要5型磷酸二酯酶抑制劑治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病伴勃起功能障礙的患者，鹽酸曲美他嗪可以安全地替代硝酸酯類藥物。此外，鹽酸曲美他嗪還能改善X綜合征患者的癥狀，提高冠狀動脈擴張癥患者的左心室動能，減緩化療藥物對心臟的不良反應(yīng)等作用。

【合成】^[5]

鹽酸曲美他嗪以相對廉價的六水哌嗪為起始原料，經(jīng)?；annich反應(yīng)、水解和成鹽反應(yīng)制得鹽酸鹽酸曲美他嗪，總收率為29.2％，經(jīng) HPLC檢測純度為98.5％。該合成方法成本較低、操作簡便、條件溫和，適于工業(yè)生產(chǎn)。合成路線如圖：

【參考文獻】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏銘蔚, 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應(yīng)用進展[D]. , 2008.

[3] 蔣周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的臨床應(yīng)用研究進展[J]. 內(nèi)科, 2013, 8(5): 523-525.

[4] 張?？?主編.醫(yī)院常用藥品處方集.南京：東南大學(xué)出版社.2012.

[5] 郭江, 劉濤. 鹽酸曲美他嗪的合成[J]. 淮海工學(xué)院學(xué)報, 2012, 21(3): 30-32.