131707-23-8 / 鹽酸阿比朵爾

鹽酸阿比朵爾

【背景及概述】[1][2]
目前治療流感的藥物主要有金剛烷胺和金剛乙胺。金剛烷胺類為三環(huán)癸烷衍生物，主要通過阻止病毒的吸附、脫殼及其核酸的釋放而產(chǎn)生抗病毒作用。但該類藥只對 A 型流感病毒有效，對 B 型無效，且流感病毒對上述兩種藥物均易產(chǎn)生耐藥性，并有明顯的不良反應(yīng)，長期服用可引起視網(wǎng)膜炎、體位性低血壓等，個別病人出現(xiàn)充血性心力衰竭、尿潴留、視力喪失等，限制了該類藥物的使用。第二代藥物對 A 型和 B 型流感病毒均有效，代表藥物為磷酸奧司他韋，是強效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase inhibitor，NI）抑制劑的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶而改變病毒感染在細胞內(nèi)的聚集和釋放。雖然是治療甲流的特效藥，但不良反應(yīng)較多，最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐，可有腹瀉、頭暈、疲勞、鼻塞、咽痛和咳嗽。在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用達菲，在服用達菲后 48 h內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。不推薦給予懷孕婦女磷酸奧司他韋。只有在確認藥物對哺乳母親的潛在利益大于對哺乳嬰兒的潛在危險時，才可以使用磷酸奧司他韋，且生產(chǎn)過程長，藥品價格高，難以滿足全球范圍控制禽流感的藥物需求。
鹽酸阿比朵爾（AH）的化學名稱為6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羥基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，其中鹽酸被用作阿比朵爾的穩(wěn)定劑，分子式為C22H25BrN2O3S•HCl，分子量為531.90，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染癥的防治，具有口服方便，安全性高，依從性好，無細胞毒性等優(yōu)點，具有廣泛的應(yīng)用前景，同時也成為國內(nèi)外學者近幾年的研究熱點。
【藥品概況】
通用名稱：鹽酸阿比朵爾
英文名稱：Arbidol Hydrochloride
化學名：6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羥基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
Cas No：131707-23-8
分子量：531.90
分子式：C22H25BrN2O3S•HCl
結(jié)構(gòu)式：

【藥理作用】[1]
鹽酸阿比朵爾（A H）對甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒復(fù)制時，2,5-低聚腺苷酸合成酶被封阻，AH以原形進入細胞核，在滲入細胞核時改變了細胞膜的通透性，AH 通過激活2,5-低聚腺苷酸合成酶，使2,5 -低聚腺苷酸的合成增加，從而使細胞代謝受到干擾，產(chǎn)生抑制病毒復(fù)制的作用。在細胞內(nèi)生理條件下，AH可阻礙病毒類脂胞質(zhì)鞘與細胞膜融合，抑制病毒遺傳物質(zhì)的釋放。同時，AH對巨噬細胞吞噬功能有顯著的激活作用，能提高機體對病毒的抵抗力。通過流感病毒的自然株和突變株 MDCK 細胞傳代實驗、病毒斑點測量、pH誘導(dǎo)融合、溶血試驗、核苷酸序列測定等系列研究表明，阿比朵爾屬于 H A 抑制劑，在病毒復(fù)制過程中，阿比朵爾能提高0. 2個單位的pH值來穩(wěn)定血凝素（AH），從而抑制與宿主細胞的融合。鹽酸阿比朵爾對流感病毒感染細胞的治療作用也可能是通過免疫調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，在缺失 HLA-DR 的陽性表達和沒有主要免疫球蛋白的情況下，它可以使細胞的多種免疫調(diào)節(jié)指標和吞噬細胞功能 正常化，通過CD3、CD4 和 CD 16 陽性表達，導(dǎo)致了這種免疫活力。阿比朵爾對小鼠具有明顯的體內(nèi)誘生干擾素作用，對正常和免疫低下小鼠的非特異性免疫功能、體液和細胞免疫功能都具有增強作用。
【藥代動力學】[1]
大鼠體內(nèi)藥動學研究結(jié)果表明該藥經(jīng)口服后迅速吸收進入血液，20min后血漿藥物濃度達到峰值，并迅速分布于各個器官和組織中，肝臟中的藥物濃度最高， 按照藥物濃度遞減順序排列，依次為胸腺、腎、腦，大腦中發(fā)現(xiàn)該藥物的存在表明它可以通過血腦屏障，在 48h 內(nèi)近 4% 的藥物以原形排出，其中隨糞便排出的大約為38%，從尿中排出的原形藥物量僅為0.1%。AH生物半衰期約為2h，絕對生物利用度較低（35.6%），藥效維持時間短，一日需給藥 4 次。
用 HPLC 法測定人血漿中阿比朵爾的含量，并研究20名健康男性志愿者口服 200mg鹽酸阿比朵爾膠囊后的藥物動力學，主要藥動學參數(shù)為：tmax（1.1±0.6）h，Cmax（408±167）μg/L，t1/2 （11.8±5.0）h，AUC 0-t（2641±1024）μg/h/L，AUC0 -∞（2751±1198）μg/h/L，符合一級消除藥動學的二室模型。
采用單劑量（200 mg）隨機交叉實驗，比較了阿比朵爾膠囊和片劑在中國健康男性志愿者體內(nèi)的藥代動力學特性和生物學等效性，結(jié)果均符合國家藥品監(jiān)督管理局的要求。
【毒性研究】[1]
讓流感病人每次服用鹽酸阿比朵爾 200mg，每日3 次，連用5 d后，從該病人身上分離流感病毒，在 MDCK上培養(yǎng)，用 ELASA方法測定細胞活性，其 半數(shù)抑制濃度為7.0～12.5μg/mL，與剛從實驗室分離出來的半數(shù)抑制濃度相近，從而顯示鹽酸阿比朵爾連用5d 后沒產(chǎn)生耐藥性。鹽酸阿比朵爾不同劑量對大 鼠的致畸作用和胚胎毒性研究結(jié)果顯示，高劑量（1000mg/kg/d）表現(xiàn)出對母鼠和胎鼠的毒性作用，但無致畸作用，330/kg/d 為大鼠的安全劑量。同時，阿比朵爾對大鼠的長期毒性結(jié)果顯示，大鼠口服阿比朵爾4 周，1200 mg/kg對大鼠生長產(chǎn)生可逆性抑制作用。灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（10、50和250 mg/kg）對小鼠大體行為、翻正反射等的影響；灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（10、30和90 mg、kg）對家兔體溫變化的影響；灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（20和80 mg/kg）對麻醉犬的呼吸頻率和幅度、收縮壓和舒張壓、T波、s T 段和PR間期的影響，結(jié)果表明小鼠灌胃給藥酸阿比朵爾（250 mg/kg）有協(xié)同戊巴比妥鈉睡眠誘導(dǎo)作用外，其余指標均無明顯影響，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無影響。
【適應(yīng)癥】[3]
防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染。
【規(guī)格】[3]
膠囊：0.1g。
【用法用量】[3]
口服。成人一次2粒（0.2g），一日3次，服用5日。
【不良反應(yīng)】[3]
不良事件發(fā)生率較低，約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。
【禁忌】[3]
對本品及其成分等過敏者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[3]
用于妊娠期和哺乳期婦女的療效與安全性尚不明確。
【兒童用藥】[3]
在國外可用于2歲以上兒童的流感治療，國內(nèi)尚不明確。
【老年患者用藥】[3]
65歲以上老年人用藥的安全有效性尚不明確。
【合成路線】[4][5][6]
路線1：以苯硫酚為起始原料，與氯代乙酰 乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)后，引入分子中的苯硫基片段，再與甲胺縮合，繼而與對 苯醌發(fā)生Nenitzescu反應(yīng)，經(jīng)Mannich反應(yīng)引入二甲胺甲基，經(jīng)乙酰化保護反應(yīng)后 進行溴代反應(yīng)，然后進行脫保護反應(yīng)，最后經(jīng)過成鹽反應(yīng)得到最終產(chǎn)物鹽酸阿比朵爾，其具體反應(yīng)過程如下：

路線2：以對苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯為起始原料，經(jīng)Nenitzescu反應(yīng)、O-酰化、N- 烴化、溴化、苯硫酚反應(yīng)、Mannich胺甲基化反應(yīng)、鹽酸酸化得到鹽酸阿比朵爾，反應(yīng)總收率22.9％，其具體反應(yīng)過程如下：

路線3：以3-碘-4-硝基苯酚為原料，用乙酰氯進行羥基反應(yīng)制得化合物1；化合物1在堿的作用下與乙酰乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物2；化合物2在醋酸與鐵粉條件下，進行還原-縮合協(xié)同反應(yīng)合成吲哚環(huán)，制得化合物3；化合物3用硫酸二甲酯進行N-甲基化反應(yīng)制得化合物4；化合物4在四氯化碳中，用溴素進行二溴代反應(yīng)制得化合物5；化合物5在堿性條件下與苯硫酚反應(yīng)，酸化后制得化合物6；化合物6在反應(yīng)溶劑有二甲胺與甲醛的水溶液存在下，制得化合物7；化合物7在熱丙酮中酸化得鹽酸阿比朵爾。原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率較高，分離純化容易，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【主要參考資料】
[1] 王俊菊等. 抗流感藥物鹽酸阿比朵爾的研究進展. 中國獸藥雜志.2011, 45(4) : 52～55.
[2] 李軍,黃茂 主編.感染病臨床處方手冊.南京：江蘇科學技術(shù)出版社.2004.第29-43頁
[3] 鹽酸阿比朵爾膠囊說明書.
[4] 宋艷玲等. 鹽酸阿比朵爾的合成研究.第三屆全國制藥工程科技與教育研討會.
[5] 王鈍等. 鹽酸阿比朵爾的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2004，35(8):457-458.
[6] 操志斐等. 一種鹽酸阿比朵爾的制備方法.申請?zhí)朇N201110235221.3.申請日2011-08-17.