131341-86-1 / 咯菌腈的應用與制備

背景及概述^[1][2]

咯菌腈 (fludioxonil)，商品名Maxim 等是由諾華公司開發和生產的殺菌劑，其作用機理是抑制在滲透感應傳輸過程中具有信號作用的蛋白質致活酶PK–Ⅲ (kinase PK–Ⅲ)，從而導致非磷酸化調節蛋白質 (nonphosphorylatedre gulatoryportein) 濃度的增加，進而使滲透敏感的細胞分裂劑活化蛋白酶分泌失常，最終導致病菌死亡。因其作用機理獨特，故與現有殺菌劑無交互抗性，是一類很有發展前景的吡咯類殺菌劑。

藥理作用^[2]

咯菌腈兼具殺菌和抑菌作用?？┚鎸颐共【臍⒕鷻C制主要是干擾并破壞灰霉病菌的生物氧化和生物合成過程，即溶解灰霉病菌的菌體細胞壁，快速破壞灰霉病菌細胞膜上的疏水鏈，將病菌生命活動的主要物質蛋白質氧化溶解，破壞核酸與蛋白質的合成。咯菌腈的抑菌機制則是通過抑制葡萄糖磷酰化有關的轉移來抑制真菌菌絲體的生長，最終導致病菌的死亡。它用于種子處理，可防治種子帶菌及與其他殺菌劑發生交互抗性，屬觸殺性殺菌劑。

應用^[2]

咯菌腈具有如下特點：

(1)低毒、高效。其對子囊菌、擔子菌、半知菌的許多病原菌有非常好的防效。當用適樂時處理種子時，有效成分在處理時及種子發芽時只有很少量被內吸，但卻可以殺死種子表面及種皮內的病菌。

(2)安全性好。推薦劑量下它對作物安全、無藥害。適樂時處理種子安全性極大麥條紋病、網斑病、堅黑穗病、雪腐??；玉米青好，不影響種子出苗，并能促進種子提前出苗

(3)持枯病、莖基腐病、猝倒?。幻藁⒖莶?、紅庸病、效期長。持效期可長達4個月以上。適樂時有效成分炭疽病、黑根病、種子腐爛病；大豆立枯病、根腐在土壤中幾乎不移行，因而在種子周圍形成一個穩病(鐮刀菌引起)花生立祜病、莖腐?。凰緪好绮　⒍ǘ志玫谋Ｗo圈，對作物根部提供長期的保護。胡麻葉斑病、早期葉瘟病、立枯?。河筒撕诎卟?、

(4)耐受性好。包衣種孑可直接播種，在適當貯存條黑脛??；馬鈴薯立枯病、瘡痂病：蔬菜枯萎病、炭件下也可放至下一個播種季節播種。

在推薦劑量下疽病、褐斑病、蔓枯病。用適樂時處理的種子在適宜條件下可被存放3年，出芽率不會降低?？┚婵勺鳛槿~面殺菌劑防治雪腐鐮孢菌、小麥網腥黑穗菌和立枯病菌等，對灰霉病有特效。它作為種子處理劑主要用于谷物和韭谷物類作物防治種傳和土傳病菌如鏈格孢屬、殼二孢屬、曲霉屬、鐮孢菌屑、長蠕孢屑、絲核菌屬及青霉屬菌等。具體防治病害如下：小麥腥黑穗病、雪腐病、雪霉病、紋枯病、根腐病、全蝕病、穎枯病、稈黑粉病。

制備 ^[2]

首先以4-醛基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯 (5) 為原料，與氰基乙酰胺反應制得4-(2-氰基)丙烯酰胺-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯 (2)。然后以化合物 (2) 與對甲苯磺酰甲基異腈 (TOSMIC，4) 經閉環反應，制備咯菌腈。

其中原料4-醛基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯合成路線如下：

步驟1： 4-醛基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯:(5) 的制備

1）2，3-二羥基苯甲醛的合成。152 g 鄰香蘭醛、500 mL 冰醋酸和200 mL 氫

溴酸 (47.5%)，加熱回流2.5 h，蒸除酸性混合物，殘留物進行減壓分餾，餾出物真空蒸餾120～125℃/1.60 kPa，純化用庚烷或正己烷重結晶，得97 g 產物 (收率70%)，熔點105～107℃。1.2.1.2 4-醛基苯并-1，3-間二氧雜環戊烯的合成138 g (1 mol) 2，3-二羥基苯甲醛、415 g (3 mol)碳酸鉀、4.7 g 氧化銅、255 g (3 mol) 二氯甲烷和1 500 mL 新蒸的DMF，劇烈攪拌，回流7 h。反應混合物在真空下蒸至干燥狀態，向殘留物中加1 000mL 冰水，混合物用300 mL×3 甲基叔丁基醚萃取，合并提取液，用5%氫氧化鈉及水洗凈，無水硫酸鈉干燥。除去甲基叔丁基醚，殘余物0.13 kPa 收集92～93℃餾分。得到120 g 產物 (收率80%)。

2） 4-二氯甲基-2，2-二氯苯并-1，3-間二氧雜環戊烯的合成。在氮氣保護下將150 g 4-醛基苯并-1，3-間二氧雜環戊烯分批加入到625 g 五氯化磷中，將混和物一邊攪拌一邊加熱到140℃，反應約持續5 h (直到不再有HCl 生成)，生成的磷酰氯和三氯化磷蒸餾出去，并將余下的產品真空蒸餾，142℃/2.13 kPa得到260 g (95%) 4-二氯甲基-2，2-二氯苯并-1，3-間二氧雜環戊烯。

3）4-二氯甲基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯的合成。先把80 g (4 mol) 無水HF 在–10℃下導入V4A鋼制氟化反應裝置內，加入110 g (0.4 mol) 4-二氯甲基-2，2-二氯苯并-1，3-間二氧雜環戊烯，于–10℃劇烈攪拌2 h。再于–10℃，6.67 kPa 下除去大部分HF。分出有機相用冰水洗，分出有機相，干燥，蒸餾。收集90～92℃/2.13 kPa 餾分得產品77 g (收率80%)。

4）4-醛基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯的合成。48 g (0.2 mol) 4-二氯甲基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯和28 g (0.2 mol) 烏洛托品，在200mL 50%醋酸中回流攪拌16 h。接著加入80 mL 濃鹽酸，回流狀態再攪拌1 h。冷卻后加入200 g 冰，混合物用300 mL×3 甲基叔丁基醚萃取，合并提取液，用300 mL 碳酸氫鈉溶液及水洗，硫酸鎂干燥，濃縮，蒸餾殘留物，收集105～106℃/6.67 kPa 餾分得產品32 g (收率86%)。

步驟2：α-氰基-2，2-二氟亞甲基二氧肉桂酰胺 (2)的制備

把8.4 g (0.1 mol) 氰基乙酰胺和0.5 g (0.009mol) 氫氧化鉀依次加入含有18.6 g (0.1 mol) 4-醛基-2，2-二氟苯并-1，3-間二氧雜環戊烯的80 mL 乙醇溶液中，室溫攪拌15 h。過濾，干燥。得產物16.6g，收率65.9%，熔點158～160℃。

步驟3：咯菌腈 (1) 的合成

1）對甲基苯磺酰甲基異腈 (4) 溶液的制備。在三口瓶中加入甲酰胺13.5 g (0.3 mol)、多聚甲醛9 g，用NaOH 溶液調節pH 至8～9，加熱至40～60℃，直到多聚甲醛全部溶解至澄清透明，加入對甲苯亞磺酸鈉10.7 g (0.06 mol)，用9 mL甲酸調節至pH＝4，加熱至80～95℃攪拌2 h。降至室溫加入40 mL 冰水，用二氯甲烷萃取 (3×20 mL)，合并濾液，用無水硫酸鈉干燥后，得到80 g 含有8.2 g N-對甲苯磺酰亞甲基甲酰胺 (3) 的二氯甲烷溶液，收率64% (文獻[12]收率58.7%)。濾液中加入三乙胺21.5mL (0.15 mol)，冰鹽浴冷卻，使溫度為–5℃～5℃，滴加三氯氧磷4.3 mL (0.043 mol) 與二氯甲烷1∶1混合液，滴加過程始終控制溫度，滴完后再攪拌1 h，加入30 mL 水，攪拌30 min，分液，有機層用20 mL10% Na2CO3 水洗1 次，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾得75 g 含有6.17 g (4) 的二氯甲烷溶液，收率82%。

2）咯菌腈 (1) 的合成。將7.57 g (2) 加入含6.17 g (4) 的75g 二氯甲烷溶液中，把混合液冷卻至0～5℃，攪拌下1 h 滴加7.9 g 35%氫氧化鉀甲醇溶液。20℃攪拌1 h，蒸餾除去40 mL 二氯甲烷和甲醇的混合液，加入60 mL甲醇，再濃縮除去20 mL 溶劑。加入10 mL 水過濾，用甲醇水的混合液洗滌濾餅，得6.6 g 產物，即為目標產物，熔點198～199℃ (文獻[10]值199～200℃)，收率88%。經高效液相色譜測定含量為99.8%。

主要參考資料

[1] 咯菌腈的合成

[2] 新型殺菌劑咯菌腈及其研究開發進展