130-40-5 / 核黃素磷酸鈉為維生素類藥

【背景及概述】^[1][2]

核黃素又名維生素B2，是維持機(jī)體正常代謝所必需的一種水溶性維生素，為機(jī)體內(nèi)許多酶系統(tǒng)的重要輔基的組成成分，它與人體內(nèi)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、核酸代謝有著密切的關(guān)系，參與機(jī)體的能量代謝和物質(zhì)代謝。鑒于核黃素具有廣泛而重要的生理功能， 世界衛(wèi)生組織將其列為評價人體生長發(fā)育和營養(yǎng)狀況的六大指標(biāo)之一。

核黃素磷酸鈉為黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前體藥，中文別名維生素B2磷酸鈉、黃素單核苷酸鈉、核黃素-5'-(二氫磷酸酯)單鈉鹽，F(xiàn)MN 和FAD是黃素酶家族的重要輔助因子。黃素酶催化很多生化反應(yīng)，最典型的為氧化還別名原反應(yīng)，它們是細(xì)胞呼吸的關(guān)鍵因子。FAD和FMN在線粒體轉(zhuǎn)動鏈中遞氫，在此過程中產(chǎn)生細(xì)胞能量。缺乏時可影響機(jī)體的生物氧化，使代謝發(fā)生障礙，其病變多表現(xiàn)為口、眼、外生殖器部位 的炎癥。在臨床上主要用于由核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、眼結(jié)膜炎及陰囊炎等疾病的治療。與核黃素相比，核黃素磷酸鈉在水中的溶解度大大增加，容易被機(jī)體吸收利用，在 臨床上可被制成復(fù)合VB2制劑、滴眼劑和濃度穩(wěn)定的注射液等，使用上更加方便，應(yīng)用范圍更加廣泛。但是核黃素磷酸鈉注射液穩(wěn)定性差，在貯存過程中容易出現(xiàn)澄清度不好、溶液易變渾濁等缺陷。現(xiàn)有技術(shù)中通常將核黃素磷酸鈉凍干粉裝于安瓿或抗菌素瓶或西林瓶，有利于較穩(wěn)定儲存，但核黃素磷酸鈉化合物的穩(wěn)定性仍有待加強。

【結(jié)構(gòu)】^[3]

【適應(yīng)癥】^[3]

核黃素補充劑。用于由核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、眼結(jié)膜炎及陰囊炎等疾病的治療。

【規(guī)格】^[3]

片劑：5mg;10mg。注射液：2ml：5mg;2ml：10mg。

【用法用量】^[3]

1. 口服：成人每日需要量為1.2～1.5mg。治療口角炎、舌炎、陰囊炎等時，一次可服5～10mg，一日3次，連用數(shù)周，至病勢減退為止。

2. 皮下、肌肉注射或靜脈注射：一次5～30mg，一日1次。

【藥理作用】 ^[3]

核黃素磷酸鈉為維生素類藥。核黃素(維生素B₂)是人體重要營養(yǎng)素，在能量代謝中起關(guān)鍵作用。本藥為黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前體藥，而FMN和FAD是黃素酶家族的重要輔助因子。黃素酶催化很多生化反應(yīng)，最典型的為氧化還原反應(yīng)，它們是細(xì)胞呼吸的關(guān)鍵因子。FAD和 FMN在線粒體轉(zhuǎn)運鏈中遞氫，在此過程中產(chǎn)生細(xì)胞能量。缺乏時可影響機(jī)體的生物氧化，使代謝發(fā)生障礙，其病變多表現(xiàn)為口、眼、外生殖器部位的炎癥。

【藥代動力學(xué)】^[4]

據(jù)文獻(xiàn)資料，核黃素口服后，主要在近段小腸吸收，食物能促進(jìn)該品吸收，膽鹽加速該品吸收。在2～25mg劑量范圍內(nèi)，其生物利用度為50～60%，單次口服的最大吸收量為27mg，超量部分從糞便中排泄。黃素單核苷酸（FMN）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）吸收較少。本藥經(jīng)門靜脈入肝進(jìn)入血液循環(huán)，再到達(dá)組織。大部分血清核黃素被白蛋白或免疫球蛋白轉(zhuǎn)運，通過濃度梯度彌散至細(xì)胞內(nèi)。在細(xì)胞內(nèi)，核黃素通過黃素激酶轉(zhuǎn)換為FMN，F(xiàn)MN又通過FAD合成酶轉(zhuǎn)換成為FAD，F(xiàn)AD是組織中核黃素的主要存在形式。超過身體需要量的核黃素主要從腎臟排泄，部分代謝產(chǎn)物也從腎臟排出。本藥口服或肌肉注射的半衰期為66～84分鐘。

【藥物相互作用】^[4]

甲氧氯普胺可降低核黃素磷酸鈉吸收，故不宜合用。

【不良反應(yīng)】^[2]

1. 腎功能正常時，本藥幾乎不產(chǎn)生毒性。

2. 偶有過敏反應(yīng)。

【注意事項】^[3]

1. 使用本藥后尿液呈黃色,或黃綠色，也可引起類似甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。

2. 在空腹服用本品，吸收反不如進(jìn)食時高，故宜在餐時或餐后立即服用。

【合成】^[4]

一種核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是：該合成工藝包括如下步驟：

1）酯化反應(yīng)：在乙腈作為溶劑的反應(yīng)釜中，加入吡啶作為催化劑，核黃素和三氯氧磷可以發(fā)生酯化反應(yīng)生成核黃素磷酸酯以及一些其他雜質(zhì)，如感光黃素。過濾，除去固體物料，將濾液打到水解釜進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2）水解反應(yīng)：在水解釜中，加入酸酸化，再加入氫氧化鈉中和，得核黃素磷酸鈉粗品。過濾，收集濾餅，將濾餅加入結(jié)晶釜中進(jìn)行純化。

3）結(jié)晶反應(yīng)：在結(jié)晶罐中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH在5.5左右，此時進(jìn)行結(jié)晶，得核黃素磷酸鈉 晶體，過濾。

4）精制：將濾餅在干燥器中進(jìn)行干燥，干燥后得產(chǎn)品。

流程如下：

【主要參考資料】

[1] 黃毅;章長生;欽丹丹;陳戟;陳敏.一種核黃素磷酸鈉化合物及其藥物組合物. CN201610986810.8 ，申請日2016-11-09

[2] 朱永琴, 程偉, 景愛華, 等. HPLC 法測定注射用核黃素磷酸鈉的含量[J]. 河南科技大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2014 (4): 241-242.

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] 赫川;王金;李玉丹.核黃素磷酸鈉的合成方法及工藝.CN201310410862.7，申請日2013-09-11