129722-12-9 / 阿立哌唑的藥效作用是什么

【概述】

阿立哌唑，商品名為Abilify,化學名為:7-[4 [4 (2, 3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮。是一種新型非典型抗精神病藥物，屬于喹啉酮類衍生物，具有突觸前 DA 受體激動和突觸后 DA 受體拮抗作用，同時伴有 5-HT受體部分激動和 5-HT 受體拮抗作用，是第一個被稱作多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的新型抗精神病藥物，不僅能改善抑郁患者的負性認知、陰性癥狀，還可以改善陽性精神癥狀。不僅應用于精神分裂癥的治療，還作為心境穩(wěn)定劑治療情感障礙，而且應用于強迫癥、軀體形式障礙、老年癡呆等的治療，在青少年及兒童精神疾病如兒童抽動癥、兒童精神分裂癥的治療中亦能取得一定的療效，而且安全性良好，在女性精神分裂癥患者中應用可以減少閉經的發(fā)生率。

【藥理作用】

阿立哌唑的抗精神病的藥效作用可能與D2受體及5-HT1A受體的部分拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用有關,它是D2受體部分激動劑、D1受體激動劑。體內的微透析分析研究顯示,在服用較高劑量(10～40mg/kg)阿立哌唑后,紋狀體細胞外的多巴胺顯著降低了。它可以拮抗由阿撲嗎啡誘導的刻板癥,且有量效關系,還可以拮抗由DA自身受體拮抗劑(+)-AJ76所誘導的DA的增加,這些結果提示阿立哌唑既是多巴胺突觸后受體的拮抗劑也是多巴胺突觸前自身受體的激動劑。在動物實驗中阿立哌唑不引起刻板行為,在中腦邊緣系統(tǒng)通路上具有典型的拮抗D2受體的作用,在中腦皮質卻有獨特的D2受體部分激動作用,在被蓋區(qū)可同時對D2神經元起激動和拮抗作用,能抑制黑質-紋狀體通路多巴胺能傳遞。

阿立哌唑對多巴胺D2、D3受體和多巴胺自身受體具有高親和性(前兩者的Ki值分別是0.3,0.8),對15例健康男性研究發(fā)現(xiàn),阿立哌唑對D2、D3的受體占有率為40%～95%,并產生劑量和受體間量效關系。在較高劑量時,D2受體占有率甚至超過90%而EPS現(xiàn)象并未出現(xiàn)。阿立哌唑與D2L、D2S受體的親和力比D3、D4受體高,對D2L受體有雙向(拮抗與激動)作用。阿立哌唑對垂體D2受體具有持續(xù)抑制作用,這是其在臨床應用中極少出現(xiàn)高催乳素血癥的基礎。阿立哌唑對多巴胺具有部分的激動活性,在中國大鼠卵巢細胞膜上與重組人5-HT1A受體具有高親和性,在鳥苷-5,-0-(3-[35S]硫代)-三磷酸鹽結合分析中顯示了對5-HT1A受體有部分激動作用,且可以被選擇性-5HT1A受體拮抗劑完全阻斷。

阿立哌唑對人的5-HT2B、多巴胺D2L、D3受體有很高的親和力,對5-HT1A、5-HT2A、5-HT7受體也有較高的親和力,對腎上腺素能α1、組胺1受體有一定的親和力,對5-HT1D、5-HT2C、腎上腺素能α1b、α2a、α2c、α2b、β1、β2、組胺3受體的親和力較低。 阿立哌唑是第一個被稱為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”的藥物。大腦正常的多巴胺能神經傳遞的穩(wěn)定是靠平衡刺激多巴胺(DA)突觸前、突觸后受體實現(xiàn)的。多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的概念就是指它能在DA能神經傳遞水平降低時增強神經傳遞,而在亢進時降低神經傳遞功能。在治療精神分裂癥時,它能下調亢進的DA活性,改善陽性癥狀:上調低興奮狀態(tài)的的DA神經元,改善陰性癥狀和認知功能;同時維持正常的DA生理功能,不影響運動功能和催乳素水平。

【藥代動力學】

阿立哌唑的藥效作用來自于母藥阿立哌唑及其活性代謝產物去氫-阿立哌唑,它與D2受體的親和性與母藥相似,在血漿中代表母藥的40%。阿立哌唑和去氫-阿立哌唑的平均消除半衰期分別為75h和94h,在14天內都可達到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的累積量可根據(jù)單劑量藥代動力學推測。在穩(wěn)態(tài)下,阿立哌唑的藥代動力學是與劑量成比例的。在人體,阿立哌唑可以被很好的吸收,口服生物利用度為87%,口服3～5小時后達到血漿峰濃度?？膳c食物分開或同時服用,與高脂肪食物同時服用會使阿立哌唑Tmax延長3小時,去氫阿立哌唑的Tmax延長12小時。 阿立哌唑在靜脈注射后的穩(wěn)態(tài)分布容積很大(4.9L/kg),在治療濃度下,阿立哌唑和其代謝產物與血清蛋白的結合率大于99%。它可通過血腦屏障。阿立哌唑的代謝主要通過3種生物轉化途徑,脫氫作用、羥基化作用和N-脫氫作用。通過肝酶CYP2D6、CYP3A4滅活。單劑量口服使用14C標記的阿立哌唑,在尿和糞中分別回收到服用量的25%和55%,尿中大約有小于1%的原形,糞中大約有18%的原形。

【藥物相互作用】

阿立哌唑不是CYP3A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1作用的底物,而且不是直接與葡萄糖苷酸發(fā)生作用。這提示阿立哌唑不太可能存在與上述這些酶抑制劑或誘導劑產生相互作用,如吸煙等。CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4的誘導劑(如卡馬西平)會引起阿立哌唑清除率的升高和血藥濃度的降低,CYP3A4的抑制劑(如酮康唑)或CYP2D6的抑制劑(如奎尼丁,氟西汀,帕羅西汀)可以抑制阿立哌唑清除使其血藥濃度的升高。阿立哌唑對由P450代謝的藥物不會產生重要意義的藥代動力學作用。它對法莫替丁、丙戊酸鹽、鋰、華法林、奧美拉唑無臨床嚴重相互作用。

【制備方法】

1.1-（2，3-二氯苯基）哌嗪鹽酸鹽（3）的制備 向裝有機械攪拌、球形冷凝管、干燥管、溫度計和氯化氫吸收裝置的100mL四口瓶中分別加入8.9g（0.05mol）雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽、40g二甲苯、9.7g（0.06mol）2，3-二氯苯胺，攪拌，升溫至130℃，回流24h。停止加熱，冷卻，過濾。濾餅用少量甲苯淋洗，得粗品，粗品分別用乙醇、水打漿、過濾，無水乙醇重結晶、干燥，得6.7g白色固體. 2.3，4-二氫-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮（6）的制備 在氮氣保護下，向裝有機械攪拌、溫度計和氯化氫尾氣吸收裝置的250mL四口瓶中分別加入100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）、20.0g（0.12mol）3，4-二氫-7-羥基-2-（1H）-喹啉酮、47.3g（0.28mol）1-溴-4-氯丁烷、38.3g（0.28mol）碳酸鉀、25.4mg碘單質。升溫至45~50℃，攪拌1~2h。降至室溫，將反應液倒入300mL水中，抽濾，水洗濾餅，用甲醇重結晶，干燥，得26.3g白色固體，收率92%。 3.阿立哌唑的制備 向裝有機械攪拌、球形冷凝管、溫度計和氯化氫尾氣吸收裝置的250mL四口瓶中分別加入15.2g（0.06mol）3，4-二氫-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮（6）、14.45g（0.05mol）1-（2，3-二氯苯基）哌嗪鹽酸鹽（3）、4.0g（0.1mol）氫氧化鈉、7.5g（0.05mol）碘化鈉和80mLDMF，攪拌，升溫至80℃，保溫2h。降至室溫，抽濾，得固體。再于80℃下，加入30g乙醇重結晶，干燥，得22.5g白色固體7。

圖1為阿立哌唑的合成路線

【臨床應用】　

1.治療精神分裂癥 阿立哌唑是一種 5-HT1A 受體激動劑，能抑制中樞神經系統(tǒng)興奮，進而起到抗精神病的效果，具有較少的錐體外系副反應，且能維持多巴胺分泌的正常水平，從而減少由多巴胺分泌改變造成的體重增長。因此，不僅對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀有效，還可改善認知功能，服藥依從性，社會功能。

2.治療難治性精神分裂癥 難治性精神分裂癥是精神科臨床治療中的一大難題，氯氮平是治療中比較常用的藥物，但容易出現(xiàn)嚴重的不良反應。對于難治性精神分裂癥患者的治療，氯氮平的療效要遠遠優(yōu)于阿立哌唑，阿立哌唑的不良反應發(fā)生率較少，氯氮平的不良反應出現(xiàn)的多而嚴重，建議選用氯氮平治療難治性精神分裂癥。臨床治療中還要針對患者具體癥狀及服藥后出現(xiàn)的副反應選擇合適的藥物進行治療。

3.治療情感障礙 阿立哌唑作為新一代抗精神藥物，不僅對5-HT受體有拮抗作用，而且對多巴胺受體有部分激動作用，可改善患者的陽性精神癥狀，改善抑郁患者的負性認知、陰性癥狀，有效穩(wěn)定患者情緒。

4.治療強迫癥 5-HT和多巴胺兩系統(tǒng)之間的平衡紊亂是導致強迫癥發(fā)生的重要原因。阿立哌唑可調節(jié)DA與5-HT平衡，通過對5-HT或DA受體的阻滯和（或）雙重阻滯而起到抗強迫或增效作用。

5.治療軀體形式障礙 目前軀體形式障礙的治療主要采用抗抑郁藥物，如SSRIs和SNRI等，總體療效不佳，阿立哌唑是非典型抗精神病藥物，作為抑郁譜系疾病治療的增效劑得到了認可。

6.治療精神活性物質所致精神障礙 精神活性物質能夠影響多種神經遞質，如多巴胺、去甲腎上腺素、5-HT等，以上生物學改變還將表現(xiàn)為幻覺、妄想等精神病性癥狀，對該類精神障礙的治療目前以抗精神病藥物對癥治療為主。過去常使用奮乃靜，氟哌啶醇治療，雖然效果好，但存在心血管副反應和錐體外系不良反應，近年來報道非典型抗精神病藥物治療效果較佳。阿立哌唑治療甲基苯丙胺所致精神障礙患者，可顯著改善患者入院后早期控制幻覺、妄想等精神病性癥狀，且錐體外系反應和體重增加較少，患者耐受性及依從性均較好。

7.治療阿爾茨海默病伴精神障礙 癡呆患者的精神癥狀可能涉及5-HT、膽堿能系統(tǒng)、和多巴胺，存在腦脊液和脊髓5-HT受體減少現(xiàn)象，阿立哌唑通過多巴胺能神經的雙向調節(jié)作用發(fā)揮治療功能，改善患者行為障礙和認知功能。

8.治療腦外傷所致精神障礙 腦外傷所致精神障礙的主要癥狀為焦慮抑郁、思維障礙、活動過多、猜疑等。阿立哌唑可以改變內環(huán)境中相關神經遞質水平，調節(jié)其拮抗和激動作用，調低多巴胺過低的腦區(qū)上興奮狀態(tài)的多巴胺神經元，進而使系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。

9.治療抽動障礙 抽動障礙發(fā)病受多種因素影響，機制未明，但多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺受體敏感性增高被公認為是抽動障礙發(fā)生的重要機制。阿立哌唑對多巴胺能神經系統(tǒng)具有雙向調節(jié)作用，可以用來治療抽動障礙。

10.治療兒童孤獨癥和精神發(fā)育遲滯 阿立哌唑可用于治療精神發(fā)育遲滯和兒童孤獨癥的多動及沖動等行為障礙，是一種有效、安全性較好的治療藥物。

11.治療兒童精神分裂癥 阿立哌唑屬于多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，同時伴有5-HT受體部分激動和拮抗作用，能有效的對抗精神病陽性癥狀和陰性癥狀，改善精神障礙和認知功能。

【不良反應及安全性】

臨床試驗結果表明阿立哌唑有很好的安全性和耐受性。一項PET研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑在D2受體占有率超過90%時也不會引起EPS。早期試驗還發(fā)現(xiàn)在持續(xù)治療精神病人時能顯著降低催乳素水平,從短期到長期的臨床試驗均未發(fā)現(xiàn)QTc延長。一項4～6周多中心雙盲隨機對照研究發(fā)現(xiàn):阿立哌唑組(932例,2～30mg/d)與安慰劑組(416例)的不良反應發(fā)生率相似,氟哌啶醇組(201例)靜坐不能、EPS與嗜睡的發(fā)生率顯著高于阿立哌唑組;與安慰劑組比較,阿立哌唑組不自主運動量表(AIMS)評分下降更顯著(P<0.01);阿立哌唑組的體重增加(0.71kg)與氟哌啶醇組(0.56kg)相比無顯著性差異。另外阿立哌唑組未見有QTc延長和血清泌乳素增加。 阿立哌唑可引起體位性低血壓,這與腎上腺素α1受體的拮抗劑有關。報道的較常見(>10%)的藥物不良反應有:焦慮、頭痛、失眠、頭暈、思睡、惡心嘔吐、尿失禁、頸硬;偶見(1%～10%)的有:靜坐不能、便秘、皮疹、咳嗽、鼻塞;少見(<1%)的有:震顫、發(fā)熱、骨痛、肌痛、視物模糊。

【注意事項】

在選用阿立哌唑時對有心血管疾病、腦血管疾病或處于低血壓狀態(tài)的病人用藥時應注意,因阿立哌唑可能存在潛在的判斷思考和自主活動損害,用藥后應避免操縱危險機器及駕駛汽車,婦女服藥期間應停止哺乳。阿立哌唑在65歲以上老年人的藥代動力學尚未很好的研究,對兒童尚缺乏安全性和有效性的評價。

【主要參考資料】

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