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鹽酸哌羅匹隆水合物( Perospirone hydrochloridehydrate) [1~5](以下簡稱鹽酸哌羅匹隆) 化學名：順- N-[ 4- [ 4- ( 1，2- 苯并異噻唑- 3- 基) - 1- 哌嗪基] 丁基] 環己烷- 1，2- 二甲酰亞胺單鹽酸鹽二水合物，為苯并異噻唑衍生物，是由日本住友制藥公司研制的非典型抗精神病藥物，于2001 年首次在日本上市。鹽酸哌羅匹隆主要抑制對D2 受體和對5- HT2A 受體，治療精神病的作用明顯，改善精神分裂癥陰性癥狀作用較典型抗精神病藥物強，改善精神分裂癥陽性癥狀作用強度與之相似，而錐體外系副作用較小。作為新型非典型抗精神病藥物，哌羅匹隆有著廣泛的應用前景。
對大鼠體內的研究發現，哌羅匹隆及其活性代謝物羥基哌羅匹隆(ID-15036)呈劑量依賴性地抑制D2 受體和5 -HT2A受體。較低劑量(0.1 mg· kg-1 )時，PER優先占領5 -HT2A受體，而對D2 作用很小；在高劑量(1.0，5.0 mg· kg-1 )時，對2者的作用幾乎相同，而ID-15036在高劑量時，更傾向于作用5 -HT2A受體。為研究人體內PER是否對D2 受體和5 -HT2A受體有相似的親和力，將20名健康志愿者分為4 組，①安慰劑；②4mg· d-1 PER；③20 mg· d-1帕羅西汀；④20 mg· d-1帕羅西汀+ 4mg· d-1 PER，進行雙盲試驗，檢測血液中皮質醇和催乳素水平。結果第2組增加催乳素濃度的作用明顯高于第1組，而第4組較第3組可顯著降低皮質醇濃度。表明PER對人腦中的D2 受體和5 -HT2A受體也都有拮抗作用。哌羅匹隆對5 -HT1A受體有強的親和力(Ki=2.9 nmol· L-1 )，其激動作用使多巴胺的釋放增加至原來的270%。同時，藥物對D2 受體和對5 -HT2A受體也有很強親和力 (Ki分別為1.40，0.01 nmol.L-1 )。哌羅匹隆對腎上腺素α受體、阿片受體、GABA受體也有較弱的親和力。推測哌羅匹隆主要是通過對5 -HT1A受體的激動作用和對D2 受體、5 -HT2A受體的拮抗作用共同達到抗精神病的作用。
用于治療精神分裂癥。
飯后口服。成人初始劑量為每次4mg，每天3次，依反應逐漸增加劑量。維持量每日12～48mg，分3次于飯后服用。根據年齡和癥狀適當增減劑量，每日最大用量不得超過48mg。
1）吸收：口服吸收快，健康人單次口服PER4，8 mg，tmax分別為1.7和1.4 h；單劑量口服4 mg時，Cmax分別為1.9，5.7 ng· mL-1。多次給藥時(4 mg· d-1 ×3d)，Cmax和tmax與單次給藥基本相同。3名精神分裂癥患者口服給藥后，測得血漿中的PER活性代謝物ID-15036 的AUC0 ～ 8h約是PER的8.5倍。
2）分布：給♂大鼠單劑量口服14 C標記的PER(CO-PER)和異噻唑14C-PER
(TH-PER)10 mg· kg-1，1 h內血清放射性物質達到最大，分別為499，446 ng· Bq· g；然后，血清中放射性物質很快降低，于168 h時，達到最低，為2 ng· Bq· g-1；在服藥24 h后，眼球中放射性物質達到最大，分別為576，3449 ng· Bq·g-1；然后緩慢降低，第26周，達到120，314 ng· eq·g-1 ，眼球中放射性物質的半衰期分別為197，126 d。表明，PER在體內分布廣泛，與血漿蛋白結合能力差。10名健康志愿者每日口服藥物32 mg，達穩態時，平均滯留時間(MRT)為1.2 h，藥物在體內蓄積很小。
3）代謝：藥物消除半衰期t1/2為2.5 h。對藥物體外代謝機制進行研究，用14 C標記的PER研究大鼠、猴和酵母微粒體表達的P450酶。經大鼠肝S9酶的主要代謝物是母藥通過丁烯鏈斷鍵得到的MX9和ID-11614；但是，仍能監測到一些低濃度的丁烯鏈未斷裂以及環己烷水合的代謝物。對猴肝S9酶孵化10 min，主要代謝物是羥基化哌羅匹隆ID-15036和環己烷的水合物，孵化60 min后，丁烯鏈斷裂的代謝物ID-15001 增加，一些未知的代謝物濃度增至20%。對人肝S9 酶孵化10 min主要代謝物是ID-15036和環己烷的水合物，且仍能檢測到未知代謝物。培養孵化60 min，未知代謝物和丁烯鏈斷裂的代謝物增加。各種代謝物的比例有個體差異。
對人肝微粒體酶研究結果表明，PER通過CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6 和CYP3A4 酶發生羥基化、N-去烷基化以及S-氧化等，從而產生17種代謝物。但在這些代謝物中，僅有羥基化的PER(ID-15036)有治療精神分裂癥的藥理活性。ID-15001和MX9以及未知代謝物也是主要代謝物質。酵母微粒體表達的P450 酶體外代謝研究表明，CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4是PER代謝的主要酶，尤其是CYP3A4。這些結果揭示，經人肝S9和經肝微粒體酶代謝的主要途徑有環己烷環水合、丁烯側鏈的氧化以及S-氧化。這些也是大鼠和猴S9酶的主要代謝物，但是代謝物的比例存在種族差異。老年人服用PER后，消除減慢，若肝功能不全是輕度，可能不影響PER的消除。
4）排泄：單次口服哌羅匹隆4，8 mg；48 h后，在尿液中，僅觀察到0.25%和0.36%的原型藥物。腎臟功能減退時，會使大部分的產物排泄減慢。經放射性物質發光圖譜分析尿液發現，尿液中14 C標記的PER(CO-PER)于168 h濃度達到最高，異噻唑14C-PER(TH-PER)在24 h時濃度最高。除原型藥物，在大鼠的血清和眼球中，也發現了一些代謝物，無種族特異性，因為在SD大鼠和短尾猴體內，也發現了這些物質。在服用14 C標記的PER(CO-PER)后檢測的眼球中的放射性物質中，代謝物ID-15036、MX9以及原型藥物的比例較大；在服用異噻唑14C-PER(TH-PER)后檢測的眼球中，放射性物質如代謝物ID-11614幾乎占放射性物質的50%，隨著時間的推移，極性放射性物質呈線性減少。
據國外研究數據，哌羅匹隆在日本獲準上市前的研究中，429例中有267例（62.2%）發生不良反應。主要為靜坐不能109例(25.4%)，震顫65例(15.2%)，肌強直52例(12.1%)，構音障礙45例(10.5%)等錐體外系癥狀，失眠93例(21.7%)，困倦59例(13.8%)等精神神經癥狀。臨床實驗室檢查異常有催乳素升高27.5%(28例/102例)，CK(CPK)升高7.2%(23例/318例)，AST(GOT)升高3.4%(13例/381例)，ALT(GPT)升高3.4%(13例/381例)等。嚴重不良反應：
1）惡性綜合征（不足0.1％-5％）：出現運動不能性啞癥、強烈肌強直、吞咽困難、心率加快、血壓波動、出汗等表現。發熱時須停藥，降溫、補充水分，同時給予對癥治療。本癥發病時，多有白細胞增加、血清CK(CPK)上升的情況，也有伴隨肌紅蛋白尿的腎功能降低的情況。持續高熱，有發展惡化為意識障礙、呼吸困難、循環衰竭、脫水癥狀及急性腎竭而死亡的情況。
2）遲發性運動障礙(不足0.1-5%)：長期給藥會出現嘴部的不隨意運動，停藥后仍然可能持續，因此要充分觀察，必要時進行適當的對癥處置。
3）麻痹性腸梗阻（發生率不明）：引起腸麻痹(食欲不振、惡心、嘔吐、明顯便秘、腹部飽脹或弛緩以及腸內物質的滯留等癥狀)，會發展為麻痹性腸梗阻，因此出現腸麻痹時，應停藥。由于本品在動物實驗(狗)中具有止吐作用，考慮到會使惡心、嘔吐反應不顯現，應加以注意。
4）抗利尿激素分泌失調綜合征(SIADH)(不足0.1-5%)：出現過伴有低鈉、低滲血癥，尿中鈉排泄量增加，高滲尿，驚厥，意識障礙等的抗利尿激素分泌失調綜合征，應停藥并進行適當的處置，如限制攝取水分等。有報導抗精神病藥的大劑量、長期給藥是出現SIADH的危險因素。
5）驚厥(發生率不明)：出現過驚厥，在認為異常時，停藥并給予適當的處置。
6）橫紋肌溶解癥(發生率不明)：出現過橫紋肌溶解癥，如出現肌肉痛、無力、CK(CPK)上升、血中及尿中肌紅蛋白上升等情況時，應立即停藥，并給予適當的處置。應注意避免橫紋肌溶解癥引起的急性腎竭發生。
7）中樞神經系統反應：頭暈、嗜睡、失眠、癲癇、錐體外系反應、激越、狂躁、譫妄等。此外還有一些嚴重不良反應，如粒細胞缺乏癥、糖脂代謝異常。
a.白細胞減少/粒細胞缺乏癥：潛在致白細胞減少/粒細胞缺乏癥風險。臨床醫師應仔細詢問患者的既往病史，有骨髓抑制或白細胞減少者禁用或慎用此類藥品。應嚴格按照說明書的要求，在用藥前、治療中及停藥后監測患者血白細胞及中性粒細胞計數，確保用藥安全。提醒患者密切關注相關癥狀，如果出現發燒、虛弱、嗜睡、咽喉痛等，應及時就診。
b.糖脂代謝異常：可致患者血脂升高、體重增加、血糖升高或者糖尿病風險。醫生在處方此類藥品時，應了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的風險因素，必要時監測患者血糖、血脂及體重指標，如出現相關異常，及時采取措施，確保用藥安全。提醒患者密切關注自身體重及高血糖癥狀（如煩渴、多尿、多食、乏力等），如有不適，及時就診。
哌羅匹隆和其他藥物主要通過代謝環節發生相互作用。體外研究肝微粒體酶在哌羅匹隆分別和二環己丙醇、氟硝西泮、氟哌啶醇以及安定合用時的變化情況，發現當服用以上這些藥物100 mg· mL-1 ，哌羅匹隆的代謝物的量減少到45% ～ 73%；而服用<1 mg· mL-1時，哌羅匹隆代謝物的量沒有明顯變化。表明這些藥物可能作用于哌羅匹隆的代謝過程。
研究表明，PER和低劑量卡馬西平合用，不僅能治療精神分裂癥狀，而且有效抑制錐體外系癥狀的產生。主要原因可能是卡馬西平是CYP3A4酶的誘導劑，而此酶是PER的主要代謝酶。因此，卡馬西平影響了PER的主要代謝途徑，合用時，加速PER的代謝，母藥濃度減少，而活性代謝物ID-15036 的血藥濃度增加。研究表明，CYP2D6抑制劑奎尼丁對PER代謝影響不顯著；CYP2C8抑制劑槲皮素和CYP3A4抑制劑酮康唑呈濃度依賴性的減少PER經人肝微粒體酶的代謝。10 mmol的槲皮素抑制了PER代謝的近60%，當PER與槲皮素和酮康唑合用時，要注意調整劑量。
下列情況慎用：
（1）肝、腎損害患者（發現肝、腎損害動物（大鼠）模型中本品的血藥濃度升高）；
（2）患有心血管疾病、低血壓或懷疑患有這些疾病的患者（有時會出現一過性低血壓）；
（3）帕金森氏癥患者（可能會加重錐體外系癥狀）；
（4）癲癇等痙攣性疾病患者或有既往病史患者（可能會降低痙攣閾值）
（5）藥物過敏癥患者；
（6）伴有脫水、營養不良狀態等的身體疲弱患者（易引起惡性綜合征）；
（7）有既往自殺企圖和自殺念頭的患者（可能會使癥狀惡化）；
（8）有糖尿病或既往史的患者、或者有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險因素的患者（出現過血糖值上升）。
需注意事項：
(1)由于伴隨惡性綜合征出現的CK(CPK)上升、且有本品使CK(CPK)升高的情況，在充分觀察認為有異常的情況下，進行中止給藥等適當的處置。在其他抗精神病藥物中，也有劑量的急劇增加導致出現惡性綜合征的報導；
(2)由于本品可能引起困倦，導致注意力、集中力及反射運動能力等降低，注意不要讓正使用本品的患者從事駕駛等伴有危險的機械操作；
(3)由于本品會導致興奮、運動失調、緊張和沖動控制障礙等陽性癥狀加重，需注意觀察，一旦出現癥狀惡化，需采取適當處理，采用其他治療措施；
(4)由于本品在動物(犬)實驗中具有止吐作用，可能會掩蓋其他藥物中毒或腸梗阻、腦瘤等疾病引起的嘔吐癥狀，應加以注意；
(5)由于食物可影響本品的吸收，建議餐后服用(空腹時給藥的吸收情況較進食后給藥低)；由于本劑易被肝酶代謝，血中濃度易于變化，特別是在肝和腎損害的患者、高齡患者、與大環內酯類抗生素等代謝抑制劑并用的患者體內，有血藥濃度升高的可能，因此要充分觀察，慎重給藥。
(6)有報道服用本品治療時曾發生不明原因的猝死。伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高風險。國外文獻報道對認知障礙有關的精神病高齡患者的17例臨床試驗中，與本藥同類的非典型抗精神病藥物組的死亡率比安慰劑組高1.6-1.7倍。
(7)動物(雌性大鼠)的慢性毒性試驗結果表明，1mg/kg以上的劑量可致骨量(骨密度)減少，病理顯示骨量減少。這些發現被認為是由于催乳激素上升而引起的雌激素分泌受到抑制所致，其他抗精神病藥(氟哌啶醇等)中也有同樣的現象。
1）順-N- 4- 溴丁基- 六氫鄰苯二甲酰亞胺(4) 的制備
將46.5 g ( 0.304 mol) 順- 六氫鄰苯二甲酰亞胺( 2) 溶于250 mL N，N- 二甲基甲酰胺中，加入12.8 g( 60%，0.32 mol) 氫化鈉，室溫攪拌1 h，加入328.5 g( 1.52 mol) 1，4- 二溴丁烷( 3) ，室溫攪拌5 h，加水，甲苯提取，蒸餾回收甲和1，4- 二溴丁烷后得85 g化合物4，含量>98% (HPLC) ，收率97.7%。
2）3- ( 哌嗪- 1- 基) - 1，2- 苯并異噻唑( 9) 的制備
將60 g( 0.354 mol) 3- 氯- 苯并異噻唑( 7) ，120 g( 1.395 mol) 哌嗪和60 g ( 0.76 mol) 吡啶混合，回流反應10 h，加入甲苯，過濾，甲苯層用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸餾得粗品，用乙酸乙酯重結晶得55.3 g化合物9，m.p.90～92℃，含量98.8% ( HPLC) ，收率71.4%。
3）哌羅匹隆游離堿( 8) 的制備
將20.3 g( 92.6 mmol) 化合物9，32 g( 11.1 mmol)化合物4、15.3 g( 11.1 mmol) 碳酸鉀、2.3 g( 1.4 mmol)碘化鉀加入到500 mL 圓底瓶，攪拌加熱至90℃，反應12 h，冷卻至室溫，過濾，濾液倒入水中，用甲苯提取，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾回收甲苯，蒸干得37.5 g 哌羅匹隆游離堿( 8) ，收率94.8%。
4）鹽酸哌羅匹隆水合物( 1) 的制備
將37.5 g 哌羅匹隆游離堿( 8) 用異丙醇溶解，攪拌下室溫滴加濃鹽酸，有固體生成，pH 值1~2，室溫攪拌1 h，冷卻至10℃以下過濾，粗品用80%的異丙醇重結晶，60℃紅外干燥得39.9 g 鹽酸哌羅匹隆水合物(1) ，m.p.190～193℃，含量99.4% ( HPLC) ，收率86.4%。
[1] 鹽酸哌羅匹隆的合成工藝改進
[2] 非典型抗精神病藥———哌羅匹隆
[3]鹽酸哌羅匹隆片說明書