1264-72-8 / 關于多粘菌素最佳使用的國際共識指南

美國臨床藥學學會(American College of Clinical Pharmacy, ACCP)于2019年2月2日發布了關于多粘菌素最佳使用的國際共識指南。

這些指南是其首次就粘菌素和多粘菌素B發表的共識建議。

該指南旨在指導臨床合理用藥，并得到了美國臨床藥學學會(ACCP)、歐洲臨床微生物學及感染性疾病學會(ESCMID)、美國感染病學會(DSA)、國際抗感染藥理學會(SAP)、美國重癥監護醫學學會(SCCM)和美國感染病藥師學會(SIDP)的認可。

指南推薦采用標準的肉湯微量稀釋法IS0-74 20776作為粘菌素最低抑菌濃度(MIC)測定的參考方法。應使用陽離子調節的M-H肉湯作為培養基，并在無添加劑的普通聚苯乙烯托盤中添加粘菌素硫酸鹽。（編者注：注意必須使用多粘菌素硫酸鹽）并推薦使用CLSI/EUCAST聯合工作組臨床折點檢測粘菌素。

指南推薦24小時內粘菌素的穩態血藥濃度-時間曲線面積(AUCss, 24小時)需達到50mg-h/L，相當于總藥物的目標平均穩態血藥濃度(Css ,avg)約2 mg/L。這是藥物作用于體內的最大耐受量。

盡管多粘菌素B缺乏24小時的穩態血藥濃度-時間曲線面積(AUCss, 24小時)的數據，該指南還推薦多粘菌素B應使用與粘菌素一樣的目標濃度。

上述多粘菌素B和粘菌素的劑量被視為最大耐受劑量。根據小鼠大腿感染模型，這些推薦的劑量會達到當前最小抑菌濃度（MIC）并在此濃度下殺滅細菌。但當全身給藥時，發現這兩種藥物的劑量對小鼠肺部感染的效果明顯較差。

多粘菌素的藥物動力學

臨床醫生使用可獲得的甲磺酸多黏菌素 (CMS)和多粘菌素B的注射藥物，以便根據臨床情況在兩者之間做出選擇。

多粘菌素B是常規治療侵襲性感染的首選藥物，因為它具有更優越的藥代動力學特性和更低的腎毒性風險。

粘菌素是治療下尿路感染 (LUTI)的首選藥物，因為甲磺酸多黏菌素 (CMS)在下尿路可轉化為有活性的粘菌素。

粘菌素靜脈給藥

醫院的用藥指南和處方應根據特定的國家藥品標簽使用慣例，詳細寫明甲磺酸多黏菌素 (CMS) 的劑量，且以粘菌素基礎活性成分毫克數（Milligrams of Colistin Base Activity, mg CBA）或國際通用單位來定義(International Unit，IU)。

如100IU大約是33毫克CBA。

甲磺酸多黏菌素 (CMS)靜脈治療時，應在0.5~1小時內輸注負荷劑量300 mg CBA(約900萬IU)，并在12~24小時后給予首次維持劑量。

腎功能正常的患者每日劑量為300~310 mg（900~1090萬IU），每12個小時輸注一次，每次輸注時間為0.5~1小時。同時應監測腎功能，并相應地調整每日劑量。

腎功能不全患者應根據肌酐清除率來 (Creatinine Clearance, CrCl) 調整CMS劑量。

靜脈注射多粘菌素B

對于多粘菌素B，推薦根據體重(Total Body Weight, TBW)計算負荷劑量為2.0~2.5 mg/kg (相當于20,000~25,000 lU/kg)，輸注時間是1個小時以上。

對于嚴重感染者，每次輸注1小時以上且間隔12小時輸射1.25~1.5 mg/kg多粘菌素B(相當于12,500~15,000 IU/kg TBW)。

對于腎功能受損的患者，無需調整多粘菌素B的每日維持劑量。

腎透析患者，無論是負荷劑量還是維持劑量都無需調整。

使用粘菌素和多粘菌素B治療時，應盡可能使用治療性藥物監測(TDM)和適應性反饋控制(Adaptive Feedback Control，AFC)（編者注：這是一個用藥代和藥效動力學，來調控粘菌素和多粘菌素B劑量范圍的模型，以確保療效減少其對腎臟的毒副作用）

在接受粘菌素或多粘菌素B治療的患者中應盡可能避免同時使用腎毒性藥物。

如果不使用TDM，粘菌素或多粘菌素B的用藥劑量不應超過本指南所推薦的劑量。

當這兩種藥物都可用時，優先考慮多粘菌素B來減少多粘菌素相關的急性腎損傷(AKI)。

如果只是為了減少多粘菌素相關的腎毒性，不推薦常規性地使用的抗氧化劑。

如果使用粘菌素治療的患者出現AKI，需注意調整每日劑量，維持到平均穩態血藥濃度(Css，avg)為2 mg/L。

除了根據腎功能調整粘菌素劑量，其他情況都無需調整劑量，特別是當多粘菌素B或粘菌素用于重癥感染或深部組織感染時，或當病原菌的MIC高于1 mg/L時。如果根據病原菌的MIC和/或感染的性質可以確定達到一個較低的血藥濃度是足夠的，則考慮減少劑量，以達到粘菌素不同的平均穩態血藥濃度靶值(Css，avg)。

如果產生急性腎損傷(AKI)或診斷不明確或有其他較低腎毒性藥物可選擇,可以考慮停止使用多粘菌素。

多粘菌素聯合用藥

當被侵襲性的耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)感染時，應使用多粘菌素B或粘菌素，再聯合對病原菌MIC顯示敏感的１個或者多個藥物進行治療。如果治療CRE感染時沒有第２個顯示敏感的藥物，那么推薦多粘菌素B或粘菌素與第2個和/或第3 個非敏感藥物聯合使用。在非敏感藥物里仍然應該選擇折點最低的非敏感藥物。

當被侵襲性的耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)感染時，應使用多粘菌素B或粘菌素，與病原菌表現出敏感MIC的一個或者多個藥物進行聯合治療。

當被侵襲性的耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)感染時，應使用多粘菌素B或粘菌素，與病原菌表現出敏感MIC的一個或者多個藥物進行聯合治療。如果CRPA感染時, 沒有獲得第２個顯示敏感的藥物推薦多粘菌素B或粘菌素與第2和/或第3個非敏感藥物聯合使用。應選擇非敏感藥物里折點最低的非敏感藥物。

鞘內和腦室注射內多粘菌素

由多重耐藥(MDR)致病菌或廣泛耐藥（XDR）革蘭氏陰性桿菌引起的腦室炎或腦膜炎，推薦每天腦室內(IVT)或鞘內注射多粘菌素(ITH)的劑量為125,000 IU CMS(4.1 mg CBA)或5 mg (50,000 LU)，同時聯合靜脈輸注多粘菌素。

甲磺酸多黏菌素（CMS）是多粘菌素室內或鞘內給藥的首選。