1257-19-8 / 曲美他嗪雜質B

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的認識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯，優化心肌細胞能量代謝。大量基礎研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩定線粒體膜功能狀態，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無副性肌力作用。其良好的藥物學效應，受到臨床醫師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應用的不良反應等臨床資料較少，還有待進一步的研究。目前檢測到的曲美他嗪雜質主要有8種，包括曲美他嗪雜質A、美他嗪雜質B、美他嗪雜質C、美他嗪雜質D、美他嗪雜質E、美他嗪雜質F、美他嗪雜質G、美他嗪雜質H，可能來源于原料藥中的工藝雜質、反應副產物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質直接關系到藥品的質量，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質分析進行了系統的規定，雜質的快速定性對研發過程質量控制及工藝優化有較好的指導意義。

【結構】^[4]

【檢測】^[5]

曲美他嗪雜質B檢測方法如下：

LC-MS與HPLC檢測波長均選用歐洲藥典所用波長240 nm。

1）LC-MS條件：色譜柱為Merck Chromolith Fast Gradien，RP-18e（50 mm×2 m，2μm）。流動相A為0.1 % 三氟乙酸水溶液，流動相B為0.1 %三氟乙酸乙腈溶液；梯度洗脫：5 %~95 %（A-B），0~5 min；流速0.4 m L/min；質譜：MS-2020（ESI）。

2）HPLC條件：色譜柱為Inertsil ODS-SP（C18）（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動相A 為0.1 % 三氟乙酸水溶液，流動相B為0.1 % 三氟乙酸乙腈溶液，梯度洗脫：5 %~95 %（A-B），0~20 min；流速1 mL/min。

結果：LC-MS圖譜中保留時間2.85的峰，其質譜圖顯示質荷比為295.2（[M+H]+），為曲美他嗪雜質B：

【應用】^[1][6]

雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質有關。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究，并將雜質控制在一個安全、合理的范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。曲美他嗪雜質B可用于曲美他嗪研發過程中的標準制定中，在進行曲美他嗪仿制藥研發過程中，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究，分析其雜質的種類包括曲美他嗪雜質B及其含量，并與在研產品進行全面的質量對比，據此再制訂出在研產品的雜質限度，包括曲美他嗪雜質B的限度。

【參考文獻】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展[J]. 醫學綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏銘蔚, 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應用進展[D]. , 2008.

[3] 蔣周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的臨床應用研究進展[J]. 內科, 2013, 8(5): 523-525.

[4]張金科. LC-MS 及 HPLC 快速定性分析鹽酸曲美他嗪制備過程中雜質[J]. 食品與藥品, 2016, 18(1): 27-29.

[5]化學藥物雜質研究的技術指導原則