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125-65-5 / 截短側耳素類藥物的抗菌機理與延胡索酸泰妙菌素

鑒于延胡索酸泰妙菌素在藥物化學結構與抗菌作用機理方面,與已知的大環內酯類、酰胺醇類、四環素類、林可胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌素存在顯著的不同;又鑒于以截短側耳素為母體,在C-14上連接具有不同抗菌活性和生物利用度的官能團而開發出了一系列的新藥,如泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他莫林等。

所以,在藥學上,科學家把這一類藥物統稱為截短側耳素類抗菌素(如下圖結構式)。延胡索酸泰妙菌素就屬于這一類抗菌素家族中的一種動物專用的廣譜抗菌、抗支原體的新型藥物。由于它的有別于其它抗菌素的、獨特的抗菌和抗支原體的作用機制,使得它成為了當前替代其它耐藥性較高的、抗支原體及抗革蘭氏陽性菌的、有效治療藥物的理想選擇之一。

截短側耳素類藥物的抗菌機理與延胡索酸泰妙菌素

延胡索酸泰妙菌素為泰妙菌素的延胡索酸鹽,白色或類白色結晶性粉末,無臭,無味,易溶于水、乙醇等。內服本品易于吸收。單劑量給動物內服,約可吸收85%;2~4h出現血藥峰濃度。該藥體內分布廣泛,而肺中濃度最高。約有30%的代謝物在尿中排出,其余從糞排泄。

延胡索酸泰妙菌素已在多國被批準用于畜禽各種支原體、多種革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌等感染性疾病的有效治療。它在治療豬痢疾、豬流行性肺炎和家禽慢性呼吸道疾病等方面,相比酒石酸泰樂菌素、酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素(簡稱泰萬菌素)、硫氰酸紅霉素、四環素和土霉素等具有優異的治療效果。

在生豬養殖業,其主要用于治療和預防副豬嗜血桿菌引起的胸膜性肺炎、痢疾、流行性肺炎等;在家禽養殖生產中,則主要用于治療各種支原體感染性疾病,如比較難治的滑液囊支原體病、雞毒支原體病及氣囊炎的配合治療。

在畜禽臨床治療中,延胡索酸泰妙菌素與硫酸新霉素、硫酸卡那霉素、硫酸黏菌素之間配伍,不僅具有顯著的協同抗菌作用,還可擴大配伍之后的抗菌譜及抗革蘭氏陰性菌的強度。這對增強處方的廣譜抗菌、抗支原體能力,具有非常好的臨床意義。

因為延胡索酸泰妙菌素與其它抗菌素之間不存在交叉耐藥性的問題,所以它可以與酰胺醇類、四環素類、磺胺類等抗菌素共同配伍,這樣的聯合共同給藥,則可使處方中的兩種藥物之間具有很好的相加抗菌作用;這種配伍,可顯著增強處方針對呼吸系統疾病的治愈能力,提高治療的成功率。

當然,該藥若是獸醫臨床治療開具處方配伍或使用不當時,也具有很明顯的安全風險風險,嚴重時會給養殖造成較大經濟損失。因此,廣大獸醫工作者和養殖場主及飼養管理員們要特別注意了:在使用延胡索酸泰妙菌素期間,一定不要配伍或在日糧中含有聚醚離子類的抗生素。

比如說,馬杜米星銨、鹽霉素或甲基鹽霉素、莫能菌素等,這些聚醚離子類的抗寄生蟲的抗生素遇到延胡索酸泰妙菌素時,會大幅增加已開具獸醫處方的毒性。輕則畜禽會出現癱瘓、采食和飲水量下降、精神不好等,重則會造成較大數量的動物死淘。這是使用該藥的獸醫和養殖者需要特別注意要規避的。

與能結合細菌核糖體50s亞基的抗生素,如鹽酸林可霉素、硫氰酸紅霉素、酒石酸泰樂菌素等同用,將因競爭共同的作用部位而導致抗菌作用相互拮抗而減效。給雞、豬內服較安全,它們一般可耐受3~5倍的內服量。

延胡索酸泰妙菌素的構效與廣譜抗菌抗支原體作用機理

延胡索酸泰妙菌素不是大環內酯類藥物,它屬于新一類的截短側耳素類抗菌素,與現有已知大環內酯類藥物之間不產生任何交叉耐藥性。截短側耳素(Pleuromutilin)是由側耳菌(Pleurotus mutilus)產生的一類廣譜的二萜烯類抗生素,是截短側耳素類藥物半合成衍生物的前體。截短側耳素類抗菌素,是一大類具有較好抗菌活性和抗耐藥性的新穎抗菌素家族,能夠有效抑制大部分革蘭氏陽性菌、支原體以及部分革蘭氏陰性菌。

截短側耳素類藥物的發現是在上個世紀70年代,在1978年才由瑞士諾華公司首次上市第一個藥物——泰妙菌素,主要用于治療豬的痢疾、肺炎等相關疾病。截止目前,截短側耳素類藥物已經開發了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四個個。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相對較大,目前僅為動物專用藥物在使用,且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林為后來開發的人用藥物,阿扎莫林因為水溶性和生物利用度問題被擱置,目前人醫只有瑞他帕林在使用。

截短側耳素類抗菌素由三環二萜構成主體架構,最基本的結構是八元環(見上圖)。分子結構中五元環上的羰基和C-11上的羥基是該類抗菌素基本活性所必須的官能團構造,國外的大多數研究都是對其C-14進行化學修飾,從而可獲得抗菌活性和生物利用度更高的新藥。

延胡索酸泰妙菌素的新藥開發,則是將截短側耳素的C-14羥基替換成了二乙胺乙基,即巰基。這樣,它使得延胡索酸泰妙菌素除了具有截短側耳素類抗菌素所具有的抗菌活性之外,還對大腸桿菌、志賀氏菌、克雷伯氏菌等均顯示出較強的抗菌活性。因此,把延胡索酸泰妙菌素用于畜禽因多種細菌、支原體感染導致的胃腸道及呼吸系統感染,就非常有效。

在作用機理方面。截短側耳素類抗菌素主要作用于細菌細胞的核糖體水平上,它通過抑制肽酰基轉移酶的活性而使細菌蛋白質的合成受阻,從而達到廣譜抗菌的效果。

科學家對截短側耳素的作用機理研究實驗證明,在截短側耳素類藥物的存在下,細菌的30s亞基和50s亞基核糖體不可逆的形成不完善的復合物。這些復合物剛裝配好便又很快被迫解離。其結果是:使肽鏈的延長階段被迫終止,即細菌細胞核糖體的P位截短側耳素類藥物占據以后,通過阻止另一個氨酰基同A位結合,阻止完善的起始復合物來發揮蛋白質合成抑制作用。

在此基礎上,在對延胡索酸泰妙菌素的諸多研究發現,以延胡索酸泰妙菌素為代表的截短側耳素結合在細菌核糖體50s亞基的23sRNA上,這些位點在大多數細菌中高度保守,而功能卻非常重要。

由此,研究表明延胡索酸泰妙菌素通過其三環核心定位在核糖體50s亞基的肽基轉移酶中心,在A位點形成一個緊密的口袋;同時,其三環核心的凸出部分覆蓋了tRNA結合的P位點,這樣,便直接抑制了肽鍵的形成。正是由于延胡索酸泰妙菌素的這種獨特作用原理,使得它與其它類別抗菌素和其它藥物之間不存在交叉耐藥性。